1984年美國(guó)發(fā)布《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法案》，即Hatch-Waxman法案，通過數(shù)據(jù)獨(dú)占性和專利期限相結(jié)合，提供創(chuàng)新藥物長(zhǎng)達(dá)14年的市場(chǎng)保護(hù)，平衡創(chuàng)新和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。近些年，仿制藥審批和市場(chǎng)份額滲透率達(dá)到了創(chuàng)紀(jì)錄數(shù)字，多數(shù)創(chuàng)新藥確定了穩(wěn)定的排他性時(shí)間，但這些數(shù)據(jù)也部分掩蓋了行業(yè)對(duì)品牌制藥公司使用各種策略維持“常青樹”產(chǎn)品和“專利延遲”的指控。

       雖然如此，美國(guó)仿制藥市場(chǎng)經(jīng)過這35年的發(fā)展還是全球第一的規(guī)模，相比于中國(guó)近幾年開展一致性評(píng)價(jià)對(duì)仿制藥行業(yè)的重新洗牌和重塑，美國(guó)仿制藥市場(chǎng)的現(xiàn)狀和問題，對(duì)我國(guó)仍有不少借鑒之用，新浪醫(yī)藥就在此展開一些分析。

       超越專利壁壘 仿制藥市場(chǎng)份額逐年增加

       事實(shí)上在過去20多年來，美國(guó)仿制藥上市所需的時(shí)間一直保持在13.5年左右。而且，一旦進(jìn)入市場(chǎng)，仿制藥就會(huì)以前所未有的速度獲得巨大的市場(chǎng)份額。這也是為何原研藥企業(yè)以專利疊加、協(xié)議延后上市等各種手段，極力拖延仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)的原因。

       新浪醫(yī)藥曾報(bào)道，輝瑞為了抵御其全球最暢銷鎮(zhèn)痛藥Lyrica（pregabalin，普瑞巴林）面臨仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，為該藥注冊(cè)了68項(xiàng)專利。而后，為了進(jìn)一步阻礙仿制藥上市的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，又推出了一種專利的持久配方，并大力引導(dǎo)患者使用新藥。在此過程中，輝瑞非但沒有因?yàn)榉轮扑幧鲜卸祪r(jià)，相反借由新產(chǎn)品的推出將藥品價(jià)格提高了163％。艾伯維也是如此，為了維持其全球明星產(chǎn)品Humira（阿達(dá)木單抗）的銷量，共申請(qǐng)了多達(dá)247項(xiàng)專利。并且通過與安進(jìn)、三星Bioepis和邁蘭達(dá)成和解，將Humira生物仿制藥進(jìn)入美國(guó)的時(shí)限延遲至2023年。也就是說，艾伯維利用專利保護(hù)確保了Humira在2020年銷售額達(dá)到210億美元。（詳見：為專利各出招 艾伯維、羅氏和輝瑞被指濫用制度獲巨額利潤(rùn)）

       盡管行業(yè)內(nèi)對(duì)于原研藥專利申請(qǐng)過多的指控不絕于耳，但2016年《醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)雜志》給出的數(shù)據(jù)顯示，全球獲批的新藥只有少部分有橙皮書列出的專利；平均每種藥物只有2.5項(xiàng)“第二”專利，而且超過75％的第二項(xiàng)專利是在原研藥被FDA批準(zhǔn)之前提交的，因此并非“老藥申請(qǐng)新專利”。像Lyrica、Humira這樣的專利霸占產(chǎn)品仍屬于少數(shù)，但由于其暢銷，因此有能力的大型企業(yè)會(huì)不竭余力地保留其市場(chǎng)份額。

       近20年，仿制藥上市后獲得市場(chǎng)份額的速度更快，并且比以前擁有更大的擴(kuò)展范圍。2014年美國(guó)數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市6個(gè)月后，仿制藥的平均市場(chǎng)份額就能超過80%。

       實(shí)際上，美國(guó)監(jiān)管部門一直在進(jìn)行改革，包括修改藥物有關(guān)條款，以激勵(lì)和加速仿制藥和生物仿制藥的進(jìn)入。2017年21世紀(jì)治愈法案和FDA再授權(quán)法案，以及FDA繼續(xù)采取的行政行動(dòng)，均為消除仿制藥申請(qǐng)過程的積壓?jiǎn)栴}。2019年2月15日，F(xiàn)DA又發(fā)布一條新的審批路徑——競(jìng)爭(zhēng)性仿制療法途徑（簡(jiǎn)稱CGT），加速開發(fā)和審批缺乏競(jìng)爭(zhēng)藥品的仿制藥，作為美國(guó)增加藥品競(jìng)爭(zhēng)和降低藥品價(jià)格努力的一部分。（詳見：FDA發(fā)布仿制藥審批新途徑：藥物將獲180天獨(dú)家經(jīng)營(yíng)權(quán)）

       過去幾年，美國(guó)仿制藥申請(qǐng)的批準(zhǔn)數(shù)量逐年穩(wěn)步增長(zhǎng)，政策改革已經(jīng)將仿制藥審批數(shù)量推向歷史性的新水平。

       FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb曾在2018年1月3日表示，“FDA還將繼續(xù)采取行動(dòng)，使品牌公司更難采取各種策略阻止仿制藥按法律規(guī)定的時(shí)間進(jìn)入市場(chǎng)的。該機(jī)構(gòu)已優(yōu)先考慮2018年改進(jìn)指導(dǎo)，以解決旨在防止或延遲仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)的惡劣商業(yè)活動(dòng)。”

       最終2018年美國(guó)FDA突破性地批準(zhǔn)或暫時(shí)性批準(zhǔn)了1021份新藥簡(jiǎn)化申請(qǐng)（ANDAs），其中復(fù)雜仿制藥占14%；首仿藥占10%。（詳見：2018美國(guó)FDA仿制藥批準(zhǔn)報(bào)告：批準(zhǔn)超1000個(gè)仿制藥 首仿藥占10%）

       2018年仿制藥審批情況：暫時(shí)性批準(zhǔn)211項(xiàng)，完全批準(zhǔn)810項(xiàng)

       美國(guó)仿制藥處方占有率達(dá)到89%

       在發(fā)達(dá)國(guó)家中，美國(guó)始終不僅在創(chuàng)新方面處于世界領(lǐng)先地位，而且還擁有最強(qiáng)大的仿制藥市場(chǎng)。美國(guó)生產(chǎn)的新藥比世界其他地方的新藥物總合還多，2014年其上市的新藥占全球的57%。而且創(chuàng)新熱潮也在推動(dòng)仿制潮向前，兩者并行不悖。

       據(jù)《2018年中國(guó)仿制藥行業(yè)現(xiàn)狀及行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)分析》顯示，2016年全球仿制藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到2200億美元，美國(guó)是全球的仿制藥消費(fèi)國(guó)，2016年美國(guó)市場(chǎng)仿制藥銷售總額約為800億美元。預(yù)計(jì)未來幾年，美國(guó)仿制藥市場(chǎng)年復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到9.1%，2020年仿制藥銷售額將突破1100億美元。

       而且美國(guó)仿制藥的處方占比也是全球的。2017年，仿制藥占美國(guó)全部處方量的89％，其次是英國(guó)83%。而我們的鄰國(guó)日本，只有34%。低價(jià)仿制藥的普及給美國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體系帶來了可觀的開支節(jié)約。

       資料來源：美國(guó)藥品可及性協(xié)會(huì)、經(jīng)合組織（OECD）2017年衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

       仿制藥審批拖延 質(zhì)量是全球市場(chǎng)關(guān)注重點(diǎn)

       2017年美國(guó)FDA曾指出，仿制藥市場(chǎng)面臨的主要挑戰(zhàn)在于仿制產(chǎn)品首次申請(qǐng)上市的獲批比例太低。對(duì)于普通藥物制造企業(yè)來說，其仿制藥是不太可能在第一輪申請(qǐng)時(shí)就獲得批準(zhǔn)的。數(shù)據(jù)顯示，在首次申請(qǐng)時(shí)，僅9％的仿制藥獲得批準(zhǔn)，而新藥則有90％以上獲批。

       生物技術(shù)創(chuàng)新組織BIO認(rèn)為，改善藥物競(jìng)爭(zhēng)的方式是在現(xiàn)有政策的基礎(chǔ)上，加快FDA批準(zhǔn)首次申請(qǐng)的仿制藥。FDA局長(zhǎng)Gottlieb則表示，“刺激藥物市場(chǎng)出現(xiàn)更多競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵是改善仿制藥質(zhì)量不佳的問題。”

       我國(guó)仿制藥隨一致性評(píng)價(jià)重塑

       2018年數(shù)據(jù)指出，我國(guó)總體仿制藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到5000億元左右，占總藥品消費(fèi)市場(chǎng)的約40%，占比仍相對(duì)較低。此前，我國(guó)藥品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)高達(dá)18.9 萬(wàn)個(gè)，其中95%以上為仿制藥，而且在3244個(gè)化學(xué)藥物品種中，262個(gè)主要品種占據(jù)了注冊(cè)文號(hào)總量的70%。

       但是行業(yè)集中度非常低。中國(guó)仿制藥行業(yè)集中率（CR8）占比僅18.82%，而印度CR8 占比52.31%、美國(guó)CR8 占比52.96%。仿制藥批文多但企業(yè)產(chǎn)能不集中，導(dǎo)致我國(guó)市場(chǎng)出現(xiàn)大量低水平的重復(fù)建設(shè)，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)和惡性價(jià)格戰(zhàn)，使得我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品產(chǎn)能利用率非常低。此前有統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)仿制藥行業(yè)平均毛利率僅5%-10%，遠(yuǎn)低于國(guó)際50%的平均水平，行業(yè)盈利能力差。而且仿制藥療效與原研藥差距大，也出現(xiàn)了原研藥在專利過期后還能在中國(guó)市場(chǎng)銷量上升的奇特現(xiàn)象。

       我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品產(chǎn)能利用率

       資料來源：公開資料整理

       因此，國(guó)務(wù)院在2016年2月6日發(fā)布了《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》，對(duì)國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則開展評(píng)價(jià)，不僅為了我國(guó)保障藥品安全性和有效性，也在于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力。

       截止3月20日，國(guó)家藥審中心（CDE）受理的一致性評(píng)價(jià)受理號(hào)已經(jīng)達(dá)到1000個(gè)（按照補(bǔ)充申請(qǐng)計(jì)，下同），涉及332家企業(yè)的304個(gè)品種，其中已有167個(gè)受理號(hào)（80個(gè)品種）通過一致性評(píng)價(jià)。其中江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司申報(bào)的一致性評(píng)價(jià)藥品數(shù)量高居各企業(yè)申報(bào)數(shù)量榜首，達(dá)22個(gè)受理號(hào)；其次是正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，19個(gè)受理號(hào)。通過目前全國(guó)申報(bào)一致性評(píng)價(jià)受理的企業(yè)來看，多為國(guó)內(nèi)第一階梯的大型藥企，綜合實(shí)力較強(qiáng)，以往仿制藥占企業(yè)的營(yíng)收比例也較大。

       但一致性評(píng)價(jià)開展至今，也仍存在部分企業(yè)經(jīng)濟(jì)實(shí)力薄弱、愿意和能夠承擔(dān)生物等效性試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量不足、部分仿制藥的參比制劑仍未公布等現(xiàn)實(shí)問題，很多企業(yè)實(shí)際上是無(wú)法開展一致性評(píng)價(jià)工作的，藥品批號(hào)面臨作廢。有中小企業(yè)負(fù)責(zé)人表示，藥品一致性評(píng)價(jià)政策導(dǎo)向是好的，但應(yīng)遵循國(guó)內(nèi)企業(yè)發(fā)展規(guī)律推進(jìn)，不應(yīng)一刀切，導(dǎo)致企業(yè)為一致性評(píng)價(jià)而評(píng)價(jià)，耗費(fèi)大量社會(huì)資源，違背市場(chǎng)規(guī)律。政策細(xì)則出臺(tái)的拖延，也嚴(yán)重打擊了不少企業(yè)的積極性。企業(yè)需要公平，對(duì)相應(yīng)政策先行的企業(yè)應(yīng)有特殊審批渠道，不應(yīng)又一刀切或置之不理。

       這也是為何全國(guó)人民代表大會(huì)代表、江蘇恒瑞醫(yī)藥董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)今年在兩會(huì)期間呼吁，“我國(guó)仿制藥政策應(yīng)繼續(xù)穩(wěn)妥推進(jìn)，確保仿制藥質(zhì)量可靠，價(jià)格合理，供應(yīng)充足。支持民營(yíng)企業(yè)、品牌仿制，并鼓勵(lì)仿制藥走出去參與國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。”

       業(yè)內(nèi)人士對(duì)新浪醫(yī)藥表示，仿制藥一致性評(píng)價(jià)立意是好，對(duì)我國(guó)仿制藥市場(chǎng)長(zhǎng)期以來“小、散、亂”的局面也將一定程度扭轉(zhuǎn)，但政策執(zhí)行和落實(shí)過程中還應(yīng)增加與各省市、各類型藥企的溝通，全面收集行業(yè)意見。

       但對(duì)我國(guó)仿制藥行業(yè)可以預(yù)見的是，未來低壁壘仿制藥的份額會(huì)緩慢下降，最終去產(chǎn)能化，帶動(dòng)行業(yè)集中度提高。高壁壘仿制藥份額逐漸上升，優(yōu)質(zhì)品種獲得更廣闊的市場(chǎng)空間。

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