“大藥廠”多年來一直致力于生產(chǎn)琳瑯滿目的創(chuàng)新型藥物。對于他們而言，基因療法可能是誕生下一個“奇跡”的地方。基因療法，顧名思義，就是用正常基因取代有缺陷基因的一種治療方式，目前已經(jīng)成為數(shù)百種遺傳性疾病的潛在治療方法，比如血友病和肌肉萎縮癥等。

       以ZFN（鋅指核酸內(nèi)切酶）和TALEN（類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶）為代表的序列特異性核酸酶技術(shù)能夠高效率地進行定點基因組編輯，在基因研究、基因治療和遺傳改良等方面展示出了巨大的潛力。CRISPR/Cas9是繼這兩種技術(shù)之后出現(xiàn)的第三代“基因組定點編輯技術(shù)”。無論是興奮還是恐懼，幾乎所有人都期待看到基因療法治愈一系列疾病的奇跡，跨國藥企自然是不愿意錯過該領(lǐng)域。

       已上市的基因療法（圖片來自智銀醫(yī)藥）

       1、跨國藥企如何布局基因療法？

       鑒于巨大的應(yīng)用潛力和廣闊的商業(yè)市場，跨國巨頭在基因治療領(lǐng)域展開角逐。

       3月8日，羅氏宣布以每股114.50美元（總額48億美元，溢價122%）收購罕見眼病和血友病的基因療法制造商Spark Therapeutics。3月11日，Biogen也宣布將以約8億美元的金額收購總部位于英國倫敦的基因療法公司Nightstar Therapeutics。3月25日，賽默飛世爾宣布以約17億美元現(xiàn)金收購專注于基因和細胞療法的病毒載體制造領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者Brammer Bio。

       如果往前追溯，諾華在2018年4月也以每股218美元（總額87億美元，溢價88%）收購了AveXis，后者是脊髓性肌萎縮（SMA）基因療法的制造商。

       除了“買買買”，跨國藥企布局基因療法的另一種方式就是與基因編輯新銳達成“開發(fā)或商業(yè)化”的合作協(xié)議。比如，3月21日，輝瑞宣布將支付5100萬美元的首付款（整個合作金額可達6.3億美元）與法國基因療法公司Vivet進行合作。今年2月，德國默克為了進一步推進基于基因編輯的藥物研發(fā)，與Vertex 達成獨家研發(fā)許可協(xié)議。前者曾于2017年以2.3億美元的價格從Vertex引進了兩種化合物，最新的協(xié)議是增加了兩種化合物的開發(fā)權(quán)益，不過具體價格未披露。

       諾華曾與Spark達成協(xié)議，在歐洲市場推出Luxturna，該產(chǎn)品在美國的定價約85萬美元/年，2018年創(chuàng)造了2700萬美元的收入。諾華從AveXis公司獲得的一次性基因療法Zolgensma有望在2019年獲批，目前該產(chǎn)品已提交美國FDA和歐盟EMA審查。諾華在2019JP摩根上曾表示，Zolgensma的定價預(yù)計在400萬美元左右，這有可能是史上最昂貴的治療產(chǎn)品。

       盡管基因療法的定價昂貴，但是其商業(yè)潛力是巨大的。數(shù)據(jù)顯示，目前全球有5000多種罕見性疾病是由單一基因突變引起的，從而可以進行靶向“基因”的定點治療。分析師預(yù)測，盡管個別疾病的患者人數(shù)有限，鑒于其高定價，很多療法仍有可能產(chǎn)生10億美元甚至更高的銷售收入。

       有投資者表示，“盡管與基因編輯相關(guān)的科學(xué)已有數(shù)十年的研究歷史，但大規(guī)模投資基因療法卻是這兩年才開始的浪潮。大型制藥公司正在蘇醒，并認為基因療法是一項真正的技術(shù)，患者的需要在那里。”

       如果把眼光收回國內(nèi)，除了國家藥品監(jiān)督管理局（原CFDA）在2003年批準(zhǔn)上市的基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液，中國目前尚未有合規(guī)的基因編輯療法進入臨床試驗（IND）階段，不過已經(jīng)近20項CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲批臨床。跨國藥企在此領(lǐng)域的投資更多是與國內(nèi)的高等院校、研究所、初創(chuàng)企業(yè)以及一些提供基因研究服務(wù)外包的CDMO企業(yè)展開合作。

       去年4月，賽默飛世爾與克?；蜻M行合作，共同推動CRISPR基因編輯技術(shù)在醫(yī)療、診斷等領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化及商業(yè)化；去年9月，一家國外上市企業(yè)以4.5億美元現(xiàn)金方式收購了從事基因測序和合成服務(wù)的金唯智。

       “在開展基因修飾細胞療法臨床試驗方面，中國是全球不可忽視的區(qū)域，根據(jù)clinicaltrials.gov的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前在中國有超過130家公司正在開發(fā)細胞和基因療法。主要涵蓋CAR-T/T細胞受體療法（TCR-T）和腺相關(guān)病毒（AAV）到溶瘤病毒等。”默克生命科學(xué)業(yè)務(wù)副總裁兼生物工藝亞太地區(qū)負責(zé)人Benoit Opsomer近日對外表示。

       公開信息顯示，ZFNs的單個基因編輯價格為4000-7000 美元，TALENs為3000-5000 美元，而CRISPR/Cas只需要500美元。而在默克中國區(qū)總經(jīng)理衛(wèi)政熹看來，“CRISPR不僅是一項技術(shù)，需要各種各樣的產(chǎn)品才能實現(xiàn)使用”。該公司的策略是從基礎(chǔ)研究領(lǐng)域著手，與國內(nèi)一些頂尖大學(xué)比如浙江大學(xué)、同濟大學(xué)等建立合作，讓這些高校加入其核心合作伙伴項目，并使用合作開發(fā)的相關(guān)文庫，以推動基因編輯在基礎(chǔ)領(lǐng)域的重要進展。而在下游生產(chǎn)鏈條上，默克通過選擇與一些國內(nèi)的CDMO企業(yè)建立合作，比如前不久默克與金斯瑞簽署了一項不具約束力的諒解備忘錄，雙方將結(jié)成戰(zhàn)略聯(lián)盟專注于質(zhì)粒和病毒載體的制造。

       跨國藥企在基因治療領(lǐng)域的布局，也催生了國內(nèi)一批基因編輯相關(guān)公司的崛起。比如今年2月11日，致力于使用基因組編輯技術(shù)為傳統(tǒng)療法難以治愈的疾病開發(fā)新的療法的博雅輯因（EdiGene）宣布完成Pre-B+輪約7000萬人民幣融資。

       金斯瑞在早年是從事多肽、基因等合成的CRO企業(yè)，該公司孵化的南京傳奇生物于2018年3月獲得了中國首個CAR-T細胞治療的批件。記者日前從金斯瑞獲悉，該公司正將觸角伸向了基因治療（編輯）服務(wù)相關(guān)領(lǐng)域。其生物藥事業(yè)部運營副總裁汪東亮表示，盡管國內(nèi)基因編輯相關(guān)的質(zhì)粒和病毒載體等原材料起步較早，但目前依然沒有較好的辦法解決生產(chǎn)成本問題，尤其是將原先的小規(guī)模生產(chǎn)到延伸至擴大生產(chǎn)，選擇與在國外已有這方面開發(fā)經(jīng)驗的跨國企業(yè)合作，獲得他們相應(yīng)配套的供應(yīng)資源和技術(shù)，是降低生產(chǎn)成本的一種有效途徑。

       受訪者普遍表示，中國的細胞基因治療正在實現(xiàn)戰(zhàn)略上的轉(zhuǎn)型，越來越多的企業(yè)正從臨床前研究進入到臨床試驗階段，高質(zhì)量的病毒和質(zhì)粒是其中非常重要的一環(huán)。一方面中國在基因編輯領(lǐng)域廣闊的市場吸引著資本大鱷及跨國藥企的參與，但另一方面目前比較灰色的“倫理審查”方案亦是行業(yè)普遍比較擔(dān)憂的。

       2、哪些基因療法進展較快？

       雖然跨國藥企已經(jīng)看到了基因編輯治療的潛力，但目前這個領(lǐng)域的企業(yè)仍然是屈指可數(shù)。物以稀為貴，這可能是大型藥企以高溢價收購的另一原因。以下列舉了在基因療法領(lǐng)域進展較快的生物技術(shù)公司。

       總部位于荷蘭阿姆斯特丹的uniQure從上世紀(jì)末就開始研發(fā)基因療法，主要是圍繞腺相關(guān)病毒（AAV）進行研究。該公司于2012年上市的Glybera是歐美獲批的首個基因治療藥物，也曾因其100萬美元的定價被詬病，這是一種治療脂蛋白脂酶缺乏遺傳病(LPLD)的基因藥物，有媒體曾報道該藥物上市四年僅被使用一次。

       雖然首個產(chǎn)品折戟市場，但uniQure初心不死，已經(jīng)啟動B型血友病基因療法AMT-061的后期研究，力爭在2020年上市。行業(yè)的并購熱潮，使得uniQure成為眾多制藥巨頭眼中的香餑餑。有分析師預(yù)測，如果該療法獲得批準(zhǔn)，每年可產(chǎn)生超過10億美元的銷售收入。

       同樣吸引人的還有Regenxbio公司，它是病毒載體的領(lǐng)先開發(fā)商，也是基因治療方法的開發(fā)者。目前有超過20個合作伙伴使用其載體，包括諾華的SMA基因療法。Regenxbio還有一些獨立開發(fā)的治療方法，比如一種用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性或AMD的治療方法。

       Sarepta公司針對Duchenne肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的反義核苷酸療法Exondys 51可以治療因肌營養(yǎng)不良蛋白基因突變（第51外顯子缺失）而導(dǎo)致的DMD患者，這一類人約占所有DMD患者13%的比例。該藥物去年產(chǎn)生了約3億美元的銷售額，不過該療法是每周1次給藥，需要定期使用。

       Audentes的主要治療目標(biāo)是致命性肌肉疾病X連鎖的肌管肌?。╔LMTM），去年10月該公司報告了一項涉及7名XLMTM患者的早期試驗中“神經(jīng)肌肉和呼吸功能的顯著改善”，使得試驗中的嬰兒能夠脫掉呼吸機。

       另一些進展較快的便是Crispr和Editas等。Vertex此前也已經(jīng)與Crispr公司在德國啟動一項I/II期人體臨床研究，評估實驗性CRISPR/Cas9基因編輯療法CTX001治療β地中海貧血的潛力。

       一位加拿大衛(wèi)生部的官員告訴記者，雖然基因療法目前定價很貴，但其改善性治療的意義是非常巨大的。以Spark的眼科基因療法Luxturna為例，該公司在多個場合播放的視頻顯示，對那些出生就看不見的臨床受試者進行了一次基因療法，就幫助他們重見了光明，效果確實令人震撼。

       還有一些投資者認為，對于像血友病、SMA和DMD等疾病的潛在治療方面，每位患者的治療費用可能超過50萬美元，但是相比于一生中需要接受各種其他療法累積起來的高達幾百萬美元的費用，潛在的一次性治療也相對便宜。

       衛(wèi)政熹告訴記者，基因編輯的應(yīng)用主要可以分為診斷和治療兩大塊。但他個人更加看好該技術(shù)在治療領(lǐng)域的應(yīng)用。雖然目前的基因治療費用仍然堪比“天價”，但他以NGS（二代測序）費用作為類比，技術(shù)突破將測序費用大幅降低（筆者注：在不到20年時間里，基因測序成本從1000萬美元降到了不足1000美元）。眼下的CAR-T或基因編輯雖然很貴，但5~10年后，這些療法有望成為平民療法，惠及更多患者。

       綜上所述，廣闊的應(yīng)用市場、快速迭代的技術(shù)、不斷下降的成本、逐漸明朗的監(jiān)管等因素，或是跨國巨頭紛紛投資基因療法相關(guān)技術(shù)的主要原因。筆者也希望蜂擁而至的資本與合作，能夠加速這個領(lǐng)域創(chuàng)新性開發(fā)，希望相關(guān)治療費用也如“摩爾定律”般地快速下降。