上周，渤健（Biogen）和衛(wèi)材（Eisai）公司宣布提前終止該公司開(kāi)發(fā)的β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體aducanumab治療阿茲海默?。ˋD）患者的3期臨床試驗(yàn)。自2003年以來(lái)，AD領(lǐng)域尚未出現(xiàn)任何獲批新藥，它成為了多項(xiàng)醫(yī)藥研發(fā)項(xiàng)目“折戟沉沙”的戰(zhàn)場(chǎng)。

       失望之余，無(wú)論是學(xué)術(shù)界還是工業(yè)界都在對(duì)研究和治療AD的策略進(jìn)行反思。β淀粉樣蛋白假說(shuō)在過(guò)去幾十年里一直是解釋AD成因最重要，也是接受實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)最多的理論。然而，基于這一假說(shuō)的臨床療法紛紛在臨床試驗(yàn)中敗下陣來(lái)，其中包括β分泌酶（BACE）抑制劑和靶向Aβ的抗體。這些療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β淀粉樣蛋白的沉積，但是對(duì)患者的認(rèn)知能力的衰退卻沒(méi)有幫助。

       β淀粉樣蛋白假說(shuō)已經(jīng)過(guò)時(shí)了么？在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，我們還應(yīng)該做出哪些努力，才能幫助開(kāi)發(fā)出更有效的療法？除了靶向Aβ之外，還有哪些療法值得關(guān)注？今天的這篇文章里，我們將結(jié)合公開(kāi)資料和藥明康德對(duì)業(yè)界AD藥物研發(fā)專家進(jìn)行的專訪，與讀者分享在這方面的思考和信息。

       β淀粉樣蛋白假說(shuō)已經(jīng)過(guò)時(shí)了么？

       隨著靶向Aβ的多項(xiàng)療法在3期臨床試驗(yàn)中敗下陣來(lái)，一個(gè)很常聽(tīng)到的說(shuō)法就是我們應(yīng)該尋找靶向Aβ以外治療方法。這意味著β淀粉樣蛋白假說(shuō)過(guò)時(shí)了么？然而不管是在科學(xué)研究領(lǐng)域還是在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，仍然有很多科學(xué)家對(duì)Aβ在AD中的作用深信不疑，他們的信心是來(lái)自哪里？

       β淀粉樣蛋白假說(shuō)源于上世紀(jì)80年代，簡(jiǎn)單地講，這一假說(shuō)認(rèn)為人體大腦中的Aβ的生成和降解過(guò)程之間的失衡導(dǎo)致大腦中Aβ的沉積，這引發(fā)的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致大腦神經(jīng)元的損傷和死亡。這是AD患者記憶和認(rèn)知水平下降的根本原因。

       β淀粉樣蛋白假說(shuō)是目前獲得科學(xué)證據(jù)支持最多的解釋AD成因的假說(shuō)。而最有力的證據(jù)是對(duì)家族性早發(fā)AD病患者的研究。這些家族性早發(fā)AD患者由于APP，PSEN1和PSEN2基因上的突變而在60歲以前就會(huì)患上AD，而且這一遺傳機(jī)制為常染色體顯性遺傳，意味著只要攜帶一個(gè)拷貝的突變基因就幾乎必然患上AD。這三個(gè)基因中，APP編碼Aβ的前體，而PSEN1和PSEN2分別編碼切割A(yù)PP蛋白的蛋白酶，這些致病的基因突變都導(dǎo)致Aβ生成的速度異常上升。對(duì)這些突變基因的研究幫助生成了一系列AD的小鼠模型。對(duì)患者大腦中Aβ沉積的檢測(cè)也表明，在這些早發(fā)AD患者中，Aβ的沉積區(qū)域與隨后大腦退行性病變發(fā)生的區(qū)域有非常緊密的聯(lián)系。因此，對(duì)于家族性AD患者來(lái)說(shuō)，Aβ在致病機(jī)理方面的作用具有很強(qiáng)科學(xué)證據(jù)的支持。

       然而，因?yàn)锳PP，PSEN1和PSEN2基因上的突變而患上AD的患者只占AD患者總數(shù)的一小部分，95%以上的AD患者都屬于晚發(fā)型AD患者，他們?cè)?5歲之后才表現(xiàn)出AD癥狀，而且他們并不攜帶這些導(dǎo)致家族性早發(fā)AD患者發(fā)病的基因突變。雖然他們大腦中Aβ沉積的腦區(qū)和早發(fā)型AD患者類似，但是他們認(rèn)知能力下降的時(shí)間跟大腦中出現(xiàn)Aβ沉積的時(shí)間相差非常遠(yuǎn)。

       使用正電子掃描（PET）技術(shù)對(duì)AD患者大腦Aβ沉積的研究表明，大腦中的Aβ沉積可能在認(rèn)知能力下降15年前就出現(xiàn)了，而且在很多健康老年人中也能夠發(fā)現(xiàn)高水平的Aβ沉積。在晚發(fā)型AD患者中，Aβ沉積出現(xiàn)的原因不再清晰，而它與認(rèn)知能力下降之間的關(guān)系也沒(méi)有像早發(fā)型AD患者中那么強(qiáng)。對(duì)于晚發(fā)型AD患者來(lái)說(shuō)，導(dǎo)致患病的風(fēng)險(xiǎn)因子是年齡，然后提高他們患病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳因子為APOE和TREM2基因變異。這些風(fēng)險(xiǎn)因子與Aβ沉積沒(méi)有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，從這個(gè)角度上講，靶向Aβ的多種療法在晚發(fā)型AD患者中未能成功并不是很令人意外的事。

       那么，是不是這就意味“β淀粉樣蛋白”假說(shuō)是錯(cuò)的，或者研究人員應(yīng)該放棄靶向Aβ的療法，而轉(zhuǎn)向探索其它療法呢？因?yàn)橥戆l(fā)型AD成因的復(fù)雜性，科學(xué)界和工業(yè)界已經(jīng)在探索其它類型的療法，這是更全面地治療AD必須要走的道路。然而，靶向Aβ的療法卻不應(yīng)該被扔進(jìn)垃圾堆。對(duì)AD患者群的研究中可以發(fā)現(xiàn)，Aβ對(duì)AD病理發(fā)生的影響在AD患者群中表現(xiàn)出從大到小的譜系分布。在家族性早發(fā)AD患者中Aβ可以起到?jīng)Q定性的作用，而在晚發(fā)型AD患者中可能只是諸多風(fēng)險(xiǎn)因子中的一個(gè)。因此，對(duì)于那些Aβ在AD病理發(fā)生中起到主要作用的患者來(lái)說(shuō)，靶向Aβ的療法仍然是治療他們的有效選擇。

       而這一患者群可能是檢驗(yàn)靶向Aβ療法的人選，因?yàn)樗麄兺ǔ８鼮槟贻p，沒(méi)有年老帶來(lái)多種影響試驗(yàn)檢測(cè)的復(fù)雜因素。而且，他們的發(fā)病過(guò)程更容易預(yù)期，讓研究人員可以提前進(jìn)行干預(yù)性或預(yù)防性研究。這方面有名的例子就是羅氏（Roche）公司在哥倫比亞（Colombia）的一個(gè)社區(qū)進(jìn)行的檢測(cè)crenezumab療效的試驗(yàn)。

       Crenezumab是一款靶向Aβ的人源化單克隆抗體。在哥倫比亞的這個(gè)社區(qū)中，一部分家庭成員因?yàn)檫z傳的基因變異，讓他們通常在45歲左右就會(huì)患上AD。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)力圖在這些患者表現(xiàn)出AD癥狀之前5年就對(duì)他們進(jìn)行治療。根據(jù)基因泰克研究與早期開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人Mike Varney博士在今年舉行的藥明康德全球論壇上的描述，這項(xiàng)試驗(yàn)可能需要10多年才能獲得結(jié)果。

       這一定程度上反映了開(kāi)發(fā)治療或預(yù)防AD療法面對(duì)的挑戰(zhàn)。因?yàn)锳D發(fā)病過(guò)程緩慢，如果以認(rèn)知能力下降作為臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)，那么臨床試驗(yàn)可能需要10多年才能獲得結(jié)果。而在發(fā)病之前找出這些早發(fā)型AD患者也不是一件容易的事，除了家族患病史以外，可能需要使用基因測(cè)序才能確認(rèn)他們的患病風(fēng)險(xiǎn)。

       然而，隨著基因組測(cè)序應(yīng)用范圍的擴(kuò)展，找出攜帶特定基因變異，導(dǎo)致Aβ沉積在AD發(fā)病中起到關(guān)鍵性作用的患者將會(huì)變得越來(lái)越容易。而AD患者組織影響力的全球化也將幫助組織起這些患者，讓他們能夠幫助AD療法的研發(fā)和臨床試驗(yàn)。對(duì)于靶向Aβ的在研療法來(lái)說(shuō)，它們的未來(lái)可能基于對(duì)AD患者群的細(xì)分，找出最適合這一療法的患者群來(lái)進(jìn)行個(gè)體化治療。

       對(duì)AD的科學(xué)研究還需要哪些突破？

       在渤健宣布停止aducanumab臨床試驗(yàn)的新聞稿中，渤健首席執(zhí)行官M(fèi)ichel Vounatsos先生指出：“這條令人失望的消息再次向我們表明了治療阿茲海默病的復(fù)雜性。”即便對(duì)AD的科學(xué)研究已經(jīng)有幾十年的歷史，我們?nèi)匀贿€沒(méi)有澄清它的成因和發(fā)病機(jī)制。

       那么對(duì)于科學(xué)界來(lái)說(shuō)，在基礎(chǔ)研究方面還需要做出哪些突破？

       構(gòu)建更能反映AD發(fā)病機(jī)制的動(dòng)物和細(xì)胞模型

       近日，《自然》雜志推出了阿茲海默病系列，多位AD研究領(lǐng)域的專家撰文對(duì)AD的研究進(jìn)行了不同層面上的盤(pán)點(diǎn)。對(duì)于研究AD來(lái)說(shuō)，一大難點(diǎn)在于建立有效模擬AD發(fā)病的研究模型。目前的研究模型中大部分采用小鼠模型。它的優(yōu)點(diǎn)在于容易進(jìn)行基因工程方面的改造，而且易于繁殖和飼養(yǎng)。然而野生型小鼠本身不會(huì)患上AD，因此需要將導(dǎo)致家族性AD的基因突變導(dǎo)入小鼠體內(nèi)，讓小鼠表現(xiàn)出AD的部分癥狀。

       對(duì)AD小鼠模型現(xiàn)狀的綜述表示，最初的轉(zhuǎn)基因小鼠模型由于基因插入基因組的位置不固定，基因表達(dá)水平也參差不齊，導(dǎo)致不同研究的可重復(fù)性不高。而近年來(lái)使用同源重組技術(shù)和基因編輯技術(shù)產(chǎn)生的小鼠模型，已經(jīng)顯著提高動(dòng)物模型中轉(zhuǎn)基因表達(dá)水平的可重復(fù)性。綜述的作者提出，應(yīng)該對(duì)所有的小鼠模型進(jìn)行系統(tǒng)性地評(píng)估，檢測(cè)它們能夠在多大程度上反映出AD的發(fā)病過(guò)程。這將有助于選擇最適合研究AD的動(dòng)物模型。他們也提出了一個(gè)評(píng)價(jià)AD動(dòng)物模型的評(píng)分系統(tǒng)。

       而使用動(dòng)物模型和體外模型研究AD最重要的一個(gè)挑戰(zhàn)是如何模擬衰老對(duì)AD的影響。很多AD模型模擬的AD類型更接近家族性早發(fā)AD患者，而不是大多數(shù)晚發(fā)型AD患者。從這個(gè)角度上講，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠證實(shí)Aβ的作用機(jī)制，然而研究結(jié)果卻不見(jiàn)得能夠轉(zhuǎn)化為成功療法。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)始使用早老癥的動(dòng)物模型來(lái)探索衰老對(duì)AD發(fā)病的影響。

       而在體外模型方面，使用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和轉(zhuǎn)分化（trans-differentiation）生成的細(xì)胞模型可能代表著更準(zhǔn)確反映AD患者基因組構(gòu)成和表觀遺傳學(xué)特征的細(xì)胞模型。iPSC技術(shù)能夠從AD患者身上獲取細(xì)胞，重新分化成大腦中的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，甚至構(gòu)建3維的腦組織，在培養(yǎng)皿中生成類器官。這一細(xì)胞模型的優(yōu)點(diǎn)是繼承了AD患者所有的基因組信息，更利于從基因水平分析AD的發(fā)病機(jī)理。

       而轉(zhuǎn)分化技術(shù)能夠?qū)幕颊攉@取的成纖維細(xì)胞或者其它類型的細(xì)胞通過(guò)化學(xué)因子的處理直接分化成神經(jīng)元或其它類型的細(xì)胞。這一技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于，它保存了細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)特征。細(xì)胞的衰老不但反映在基因組中突變的積累，也反映在DNA甲基化修飾等表觀遺傳學(xué)改變上。而這項(xiàng)技術(shù)構(gòu)建的模型能夠保存衰老在細(xì)胞表觀遺傳學(xué)特征上留下的“痕跡”，從而幫助科學(xué)家們分析衰老對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的影響。

       檢測(cè)AD生物標(biāo)志物的成像技術(shù)

       使用非侵入性的成像手段檢測(cè)大腦中與AD相關(guān)的化合物水平和大腦功能已經(jīng)得到了迅速的發(fā)展。目前，使用PET技術(shù)，已經(jīng)可以對(duì)大腦中Aβ和tau蛋白的沉積進(jìn)行檢測(cè)。而且，PET可以用于檢測(cè)大腦的葡萄糖代謝水平，這與大腦的細(xì)胞活性相關(guān)。而結(jié)構(gòu)性MRI可以精確檢測(cè)大腦體積。這些研究已經(jīng)勾畫(huà)出大腦Aβ和tau蛋白沉積發(fā)生和擴(kuò)展的各個(gè)階段，并且可以將這些變化與大腦的功能和結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行對(duì)照，從而為推斷Aβ和tau蛋白在AD發(fā)病過(guò)程中的作用提供證據(jù)。

       而結(jié)構(gòu)性MRI和檢測(cè)代謝水平的PET技術(shù)的缺陷在于這些檢測(cè)并沒(méi)有針對(duì)特定細(xì)胞類型，這些技術(shù)檢測(cè)到的變化是神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞變化的綜合結(jié)果。而最新的技術(shù)突破已經(jīng)開(kāi)始讓科學(xué)家們能夠檢測(cè)神經(jīng)突觸的變化。

       對(duì)于AD的疾病發(fā)生來(lái)說(shuō)，神經(jīng)突觸的丟失是AD發(fā)病的一個(gè)重要標(biāo)志，不少在研療法基于防止神經(jīng)突觸的丟失或者增強(qiáng)神經(jīng)突觸的再生。發(fā)展非侵入性檢測(cè)大腦神經(jīng)突觸活性或數(shù)量的成像方法可能為研究人員提供一個(gè)不依賴于傳統(tǒng)認(rèn)知能力檢測(cè)的新臨床終點(diǎn)，從而加快在研療法的臨床試驗(yàn)過(guò)程。發(fā)現(xiàn)能夠可靠預(yù)測(cè)AD認(rèn)知能力改變的生物標(biāo)志物對(duì)AD的基礎(chǔ)研究和臨床開(kāi)發(fā)都非常重要。FDA頒布的關(guān)于阿茲海默病的臨床指南中表示，如果生物標(biāo)志物能夠合理地預(yù)測(cè)臨床益處，F(xiàn)DA可以把生物標(biāo)志物作為替代終點(diǎn)，加速批準(zhǔn)AD在研療法。

       靶向Aβ以外的在研療法

       除了靶向Aβ以外，近年來(lái)的靶向其它信號(hào)通路的在研療法也不斷進(jìn)入臨床研究。根據(jù)“UsAgainstAlzheimer’s”組織2018年發(fā)布的一份報(bào)告，在進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)中的在研藥物中，有16%的藥物靶向tau蛋白。AD的成因雖然復(fù)雜而且沒(méi)有得到完全澄清，但是最終認(rèn)知能力的下降是基于神經(jīng)突觸的消失和神經(jīng)退行性病變的產(chǎn)生。因此，靶向影響神經(jīng)突觸功能或神經(jīng)細(xì)胞生存的信號(hào)通路不但可能緩解AD癥狀，而且可能會(huì)對(duì)其它神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生療效。

       刺激神經(jīng)突觸再生

       神經(jīng)突觸的丟失是介導(dǎo)AD患者認(rèn)知能力下降和記憶喪失的生物學(xué)機(jī)制，因此防止神經(jīng)突觸的喪失或者增強(qiáng)神經(jīng)突觸的再生是多家公司研發(fā)的方向。例如Neurotrope公司的bryostatin是一種強(qiáng)力的PKC?激活劑，它在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠恢復(fù)神經(jīng)突觸數(shù)量并且促進(jìn)突觸的成熟。在今年年初發(fā)布的包含150名晚期AD患者的2期臨床試驗(yàn)中，這款在研療法能夠提高患者的認(rèn)知表現(xiàn)。

       而M3 Biotechnology公司的在研療法NDX-1017是一種口服，可穿越血腦屏障的小分子化合物，它能夠以高親和力于肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）相結(jié)合，促進(jìn)HGF的二聚化和其受體c-Met的激活。這可以刺激大腦海馬回區(qū)域神經(jīng)元的神經(jīng)突觸生成。

點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀展