君實(shí)生物免疫治療生物藥BTLA單抗在美臨床試驗(yàn)獲受理

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來源：醫(yī)谷

2019-03-25

3月25日，君實(shí)生物宣布開發(fā)出全球首個(gè)（First in human, FIH）特異性針對(duì)B-和T-淋巴細(xì)胞衰減因子（BTLA）的重組人源化IgG4κ單克隆抗體（TAB004，或JS004）。其新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）已于3月22日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理，擬適用于晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療，包括PD-1抗體耐藥患者。

BTLA是2003年發(fā)現(xiàn)的表達(dá)于活化T、B淋巴細(xì)胞的一個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn)分子，與其他免疫檢查點(diǎn)分子如PD-1和CTLA-4具有類似的結(jié)構(gòu)（單一的免疫球蛋白可變區(qū)IgV細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域）和相近的細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制（胞質(zhì)內(nèi)兩個(gè)ITIM結(jié)構(gòu)域募集活化SHP-1和SHP-2磷酸酶抑制淋巴細(xì)胞功能）。

TNF受體家族的HVEM（Herpesvirus entry mediator，皰疹病毒進(jìn)入中介體）在2005年被鑒定為BTLA的配體，廣泛地表達(dá)于人體免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、髓樣細(xì)胞和樹突細(xì)胞，以及多種腫瘤細(xì)胞（包括非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌和淋巴瘤）。

在正常生理情況下，BTLA與其配體HVEM結(jié)合后，可以抑制體內(nèi)淋巴細(xì)胞的過度活化，防止免疫系統(tǒng)對(duì)自身的損傷。而在肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌和淋巴瘤等腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)HVEM，與腫瘤特異的殺傷性淋巴細(xì)胞表達(dá)的BTLA結(jié)合后，可抑制淋巴細(xì)胞的免疫功能。HVEM的腫瘤高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。

在黑色素瘤患者來源的細(xì)胞體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，BTLA和PD-1通路的共同阻斷顯著增加腫瘤特異的殺傷性淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能，遠(yuǎn)優(yōu)于單獨(dú)的PD-1阻斷效果，表明BTLA通路在腫瘤微環(huán)境的激活是PD-1抗體的潛在耐藥機(jī)制之一。

這些結(jié)果顯示，對(duì)于BTLA免疫檢查點(diǎn)分子的阻斷，可以進(jìn)一步改善淋巴細(xì)胞功能，尤其是和抗PD-1單抗聯(lián)合使用時(shí)，有可能進(jìn)一步提高免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的療效，擴(kuò)大免疫治療地受益人群。

君實(shí)生物開發(fā)出地全球首個(gè)特異性針對(duì)BTLA的重組人源化單克隆抗體JS004，擬適用于晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（包括淋巴瘤）的治療。體外和體內(nèi)研究表明，JS004可以促進(jìn)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞增殖和提高淋巴細(xì)胞功能，在BTLA人源化小鼠的腫瘤模型里減輕腫瘤負(fù)荷并提高存活率。

據(jù)君實(shí)生物方面表示，計(jì)劃在PD-1抗體耐藥的實(shí)體瘤病人里展開JS004一期爬坡試驗(yàn)，并在一期擴(kuò)展組進(jìn)行與特瑞普利單抗（抗PD-1單抗）的聯(lián)合治療的嘗試。

君實(shí)生物于2012年12月由多名畢業(yè)于中美兩國知名學(xué)府、具有豐富跨國科技成果轉(zhuǎn)化及產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)辦。

君實(shí)生物以開發(fā)治療性抗體為主，專注于創(chuàng)新單克隆抗體藥物和其他治療性蛋白藥物的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，擁有豐富的在研產(chǎn)品管線，包括15個(gè)創(chuàng)新藥，1個(gè)生物類似物，是第一家獲得抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準(zhǔn)的中國公司，也是國內(nèi)首家就抗PCSK9單克隆抗體和抗BLyS單克隆抗體取得NMPA的IND申請(qǐng)批準(zhǔn)的中國公司。目前在全球擁有超過七百名員工，分布在美國舊金山和馬里蘭，中國上海、蘇州和北京。

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