30多年前，波士頓兒童醫(yī)院的心臟病診所出現(xiàn)了一批新的患者。此前，癌癥治療挽救了他們的生命，而后來卻威脅要?dú)⑺浪麄儭?/p>

       兒科心臟病學(xué)家Steven Lipshultz對(duì)他們進(jìn)行了檢查。從學(xué)齡前兒童到年輕人，這些患者都曾從白血病、淋巴瘤或其他癌癥中康復(fù)。而直到最近，大多數(shù)癌癥兒童都死了。

       此前，在20世紀(jì)80年代，一個(gè)醫(yī)學(xué)奇跡正在形成。臨床試驗(yàn)表明，藥物組合和放射療法可以拯救曾注定要死去的孩子。而在20世紀(jì)60年代，白血病患者的存活率也就上升到50%以上，并持續(xù)攀升。

       然而，Steven Lipshultz發(fā)現(xiàn)這些患者雖然擺脫了癌癥，但卻并不健康。化療、以及淋巴瘤患者用于縮小胸部腫瘤的放射治療，可導(dǎo)致心臟衰弱，且患者并不完全知情。

       “兒童癌癥治療可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果”，這些年輕患者是率先發(fā)出警報(bào)的群體之一。拿 Lipshultz的患者來說，他們面臨著心律失?；蛐牧λソ?，其他患者也遇到了如因治療而引起的第二次癌癥、不孕不育、學(xué)習(xí)障礙、甲狀腺異常、肺功能受損、腎病等一系列健康問題。隨著更多兒童患者的存活，醫(yī)生也看到其所付出的代價(jià)有多么高。

       幾年前，波士頓 Dana-Farber癌癥研究所的兒科腫瘤學(xué)家Lisa Diller，遇到一名30多歲的男子死于胃癌。而幾乎可以肯定是，該胃癌是由于其十幾歲時(shí)因霍奇金淋巴瘤而接受放射治療所致。

       如今，在美國和加拿大，兩種常見兒童癌癥（霍奇金淋巴瘤和一般風(fēng)險(xiǎn)的急性淋巴細(xì)胞白血病）的治愈率超過90%；總體而言，83%的兒童癌癥患者成為長期幸存者。但2014年一項(xiàng)研究顯示，80%的幸存者到45歲至少會(huì)出現(xiàn)一種嚴(yán)重、致殘或危及生命的狀況。

       （Childhood cancer was once a death sentence, but today more than 80% of children and teenagers survive long term）

       越來越多的醫(yī)生和科學(xué)家正在研究，從幼小到成年甚至往后，癌癥治療將如何重塑其身體的生長發(fā)育。

       隨著知識(shí)的構(gòu)建和幸存者人數(shù)的增加（美國現(xiàn)在已經(jīng)接近500000人），一些為減弱癌癥治療影響的努力，正在迅速發(fā)展。

       為了解癌癥治療后期影響的成因，以及更好地預(yù)防和治療，科學(xué)家們利用斑馬魚研究藥物，讓攜帶癌癥的老鼠在跑步機(jī)上行走，探究幸存者的細(xì)胞，并測試新被診斷的兒童患者的DNA?？茖W(xué)家和醫(yī)生無不在走鋼絲，努力確保兒童患者未來幾十年的健康。

       16歲時(shí)，Aune就被診斷為霍奇金淋巴瘤，治療過程中體重下降了30公斤。隨后的幾年里，他經(jīng)歷了甲狀腺問題，并在35歲時(shí)接受了三重心臟搭橋手術(shù)。盡管治療導(dǎo)致了不孕不育，但他現(xiàn)在有兩對(duì)雙胞胎，來自于化療和放療前儲(chǔ)存的精子。“改變生活軌跡，這是我們面對(duì)腫瘤必須學(xué)會(huì)的事”，Aune表示。

       治療如何影響生長體

       2006年，物理治療師和流行病學(xué)家Kari Ness第一次接觸了兒童癌癥幸存者。Ness了解，由于治療過程中健康細(xì)胞的DNA受損，約三分之一的幸存者可能將在50歲后再次患上第二種癌癥；近10%的患者甲狀腺功能不活躍；約15%有心臟功能障礙。相比不需要腦部放射治療的幸存者，接受腦部放射治療的幸存者成年機(jī)會(huì)往往更小。而接受骨髓移植的兒童，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)特別高，包括不孕和腎衰竭。

       與幸存者見面時(shí)，Ness大為吃驚，“他們看起來像老年人，皮膚起皺，走路緩慢，有著大多數(shù)老年人特有的病態(tài)”。此外，他們的心臟負(fù)荷測試和肌肉力量評(píng)估的結(jié)果，也相似于70~80歲的人。

       Ness調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在癌癥治療過程中，年輕患者肌肉質(zhì)量下降，治療結(jié)束后，也似乎難以再有健壯的肌肉。而數(shù)年后，神經(jīng)系統(tǒng)功能也會(huì)下降，由于喪失認(rèn)知功能，反應(yīng)變得遲緩。2013年，Ness及其同事的一則報(bào)告顯示，在1922名平均年齡為33歲的兒童癌癥幸存者中，約10%被認(rèn)為身體虛弱，30%耐力和肌肉質(zhì)量下降。這些癥狀與65歲以上的人相當(dāng)。

       Ness認(rèn)為，快速衰老的根源在于癌癥治療：在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，化療和放療會(huì)損害大量健康細(xì)胞。受損的細(xì)胞通常進(jìn)入衰老狀態(tài)，作為保護(hù)機(jī)制以消耗更少的能量。根據(jù)細(xì)胞老化研究的結(jié)果，Ness推測在兒童癌癥幸存者中，衰老的細(xì)胞會(huì)與周圍的其他細(xì)胞通訊；這些“老化”細(xì)胞也會(huì)釋放出分子，從而引起與健康老化有關(guān)的低度炎癥。

       Ness和同事正在研究一種名為p16蛋白質(zhì)生物老化標(biāo)志物；這個(gè)標(biāo)志物在年輕人中通常無法檢測到。但在一些年輕幸存者的血液中，研究人員找到此標(biāo)志物——這表明其細(xì)胞可能沿著類似老年人的運(yùn)動(dòng)軌跡。

       癌癥生物學(xué)家Kristopher Sarosiek正在探索治療過程中細(xì)胞損傷與持續(xù)衰弱之間的不同聯(lián)系。作為博士后，他研究了一種叫做細(xì)胞凋亡的細(xì)胞自我破壞形式。健康成年人，即使細(xì)胞受損，也依舊能抵抗凋亡，但在健康幼鼠的發(fā)育組織中，他發(fā)現(xiàn)，“細(xì)胞凋亡路徑異?；钴S。”

       其原因在于，幼鼠和幼童正在成長，他們的身體必須清除任何新生成的功能失調(diào)細(xì)胞，細(xì)胞凋亡正好完成了這一點(diǎn)?？拱┲委熂せ畎┘?xì)胞的凋亡，也激活了健康發(fā)育組織，使年輕癌癥患者面臨組織受損的高風(fēng)險(xiǎn)。Kristopher Sarosiek列舉了一個(gè)經(jīng)典例子：“對(duì)成年人來說，高水平的大腦放療會(huì)帶來輕微的腦神經(jīng)認(rèn)知損傷，但如果對(duì)兒童做同樣的事，他們的認(rèn)知能力就會(huì)被破壞”。Kristopher Sarosiek正在研究，在一個(gè)老鼠放射治療的模型中，兒童癌癥治療如何激活健康組織中的細(xì)胞凋亡。

       而不管是什么原因造成，在治療過程中失去健康細(xì)胞都會(huì)導(dǎo)致長期的影響。Lipshultz發(fā)現(xiàn)，服用一種名為anthracyclines化學(xué)藥物的兒童，其心肌細(xì)胞的喪失，最初可能根本沒有任何癥狀，而隨著時(shí)間的推移，問題逐漸出現(xiàn)。心臟的生長是通過拉伸現(xiàn)有的肌肉細(xì)胞，而非制造新的肌肉細(xì)胞，兒童患者一旦長大成人，心臟的質(zhì)量就不足以容納身體的大小。Lipshultz還發(fā)現(xiàn)，一些幸存者的心臟壁變薄或心肌受到不可逆轉(zhuǎn)的損傷，從而進(jìn)一步加重了器官的壓力。

       新探索：全力將影響降到

       不可能對(duì)癌癥置之不理。但了解哪些兒童的治療可能導(dǎo)致嚴(yán)重影響，可以幫助醫(yī)生將其影響降至。

       在Carleton醫(yī)院，治療導(dǎo)致37%的癌癥兒童永久性聽力喪失。2000年代中期，Carleton發(fā)起了一項(xiàng)DNA搜索，尋找可以提高或降低因化療導(dǎo)致聽力喪失和心臟問題風(fēng)險(xiǎn)的基因變體。2014年，作為研究的一部分，他和同事們開始在英國 Columbia 兒童醫(yī)院為所有新診斷的癌癥患者提供檢測。

       其中13個(gè)月大的 Aeson Moen，脊椎旁有一個(gè)大腫塊，就在心臟后面。診斷結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤，一種致命的兒童癌癥。但放射肯定會(huì)擊中Aeson Moen的心臟，同時(shí)大劑量的蒽環(huán)類藥物也會(huì)也會(huì)帶來心臟損傷。

       隨后的基因測試更顯示出，Aeson Moen攜帶了兩種蒽環(huán)類藥物心臟**基因變體，這意味著將有89%的概率出現(xiàn)嚴(yán)重心臟損傷。放射也只會(huì)使得這一數(shù)字上升。

       隨后Carleton醫(yī)院從歐洲找到一種替代方案：單劑量蒽環(huán)類藥物同其他化療和放療相結(jié)合。

       醫(yī)院向倫理學(xué)家征求意見。最終，Aeson Moen接受了無蒽環(huán)類藥物的治療，此外還接受了多輪的放射、化療以及一次干細(xì)胞移植。4年后，Aeson Moen已擺脫癌癥，且心臟健康。

       今年，Carleton也將基因檢測擴(kuò)展到加拿大的另外九家兒童醫(yī)院。

       還有一項(xiàng)啟動(dòng)于1994年的兒童癌癥幸存者研究（CCSS），這項(xiàng)研究包含了美國和加拿大1970年到1999年診斷出的25000多名兒童癌癥幸存者。CCSS的首席研究員表示，到今年年底，CCSS將對(duì)8000多個(gè)外顯子的蛋白質(zhì)編碼DNA進(jìn)行測序。

       （One study of 1700 people ages 18 to 60 explored how treatments toxic to an organ system—chemotherapy, radiation, or both—led to problems in the years ahead. The bars show the frequency of certain complications.）

       兒科腫瘤學(xué)家Jason Berman曾表示，“我們無法讓每位患者都擺脫蒽環(huán)類藥物，但我們可以提供保護(hù)性藥物，特別是易受**影響的患者。”

       目前，在斑馬魚實(shí)驗(yàn)中，Jason Berman發(fā)現(xiàn)兩種藥物，可以與蒽環(huán)類藥物一起使用，在不降低化療對(duì)癌細(xì)胞影響的同時(shí)，保護(hù)魚的心臟不受損害。

       一種名為dexazoxane的類似藥物已經(jīng)上市。該藥物在美國被批準(zhǔn)用于降低乳腺癌患者的心臟損害，有時(shí)也提供給接受癌癥治療的兒童。現(xiàn)階段，醫(yī)生們正在研究，在治療多年后，dexazoxane對(duì)心臟問題的治療效果。

       此外，兒科腫瘤學(xué)家Eugenie Kleinerman則正在研究，治療期間快步行走是否能保護(hù)骨癌患者的心臟功能。Eugenie Kleinerman曾治愈了一位年輕的肉瘤女性，但后者幾年后在籃球場上死于明顯的心臟病發(fā)作。

       2016年，《The New England Journal of Medicine》一則報(bào)道數(shù)據(jù)顯示，在20世紀(jì)70年代早期，12%的癌癥幸存兒童在診斷后15年內(nèi)死亡，到90年代初，其治療率為6%。       

       最后，盡管45歲的Aune仍活在癌癥的影響下。但臨床試驗(yàn)已表明，大多數(shù)霍奇金病人已不需要?dú)埲讨委?，?0多歲的時(shí)，女孩患乳腺癌的幾率也只有三分之一。

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