Nature：壓力讓癌癥惡化常用抗炎藥讓化療療效變差

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來源：醫(yī)藥魔方

2019-03-20

長期以來，人們一直認為壓力會導致癌癥惡化。本周，來自瑞士的一個科學家團隊破解了乳腺癌轉(zhuǎn)移與應激激素增加相關(guān)背后的分子機制，并發(fā)現(xiàn)在癌癥治療中常被用于抗炎的一種糖皮質(zhì)激素類藥物會降低化療的療效。

這些結(jié)果于3月13日發(fā)表在Nature[1]雜志上，可能對乳腺癌患者的治療產(chǎn)生重要影響。

Nature

轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的一個主要障礙是腫瘤的異質(zhì)性。隨著疾病的進展，腫瘤變得更加多樣化，癌細胞之間的差異可能導致治療不充分。由于這一現(xiàn)象背后的機制尚不清楚，巴塞爾大學的Mohamed Bentires-Alj教授一直致力于研究三陰性乳腺癌（約占所有乳腺癌的15-20%，死亡率高、容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移，被稱為“最毒乳腺癌”）的癌細胞。

在這項研究中，Bentires-Alj教授等利用小鼠乳腺癌模型分析了原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的基因活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性腫瘤增加了糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptors ,GR）的活性。該受體負責調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇等應激激素的作用。（皮質(zhì)醇屬于糖皮質(zhì)激素的一種）

與腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移的小鼠相比，腫瘤轉(zhuǎn)移的小鼠體內(nèi)應激激素皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮的濃度更高。研究證實，這些應激激素水平增加激活了GR，從而導致癌細胞轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性增加，最終縮短了生存期。

Nature

GR 的激活增加了轉(zhuǎn)移，縮短了生存期

由于GR還介導了皮質(zhì)醇合成衍生物（如地塞米松——被廣泛用于治療化療的副作用）的作用，科學家們進行了進一步的研究，并發(fā)現(xiàn)，在攜帶轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞的小鼠中，當聯(lián)合地塞米松使用時，化療藥物紫杉醇的療效被降低了。

這一發(fā)現(xiàn)表明，在給乳腺癌患者開糖皮質(zhì)激素處方時應謹慎；此外，抑制GR可能會對患者有益。這給開發(fā)對抗乳腺癌轉(zhuǎn)移的新療法提供了方向。

Bentires-Alj教授表示，他們的發(fā)現(xiàn)強調(diào)了壓力管理對患者的重要性，尤其是那些三陰性乳腺癌患者。適度的運動與放松技術(shù)已被證明與提高患者生活質(zhì)量以及延長生存期有關(guān)。

JCI

事實上，Bentires-Alj教授等人的這一發(fā)現(xiàn)與我國科學家不久前發(fā)表在Journal of Clinical Investigation[2]上的一項成果“不謀而合“。這篇JCI論文證實，應激激素腎上腺素會引發(fā)一系列有利于乳腺癌生長和擴散的生化反應。

研究中，Bai Cui等科學家讓所有的小鼠在接種乳腺癌細胞前都經(jīng)受了一周的壓力。接種癌細胞后，小鼠被分成對照組和壓力組。分析結(jié)果表明，壓力組的小鼠表現(xiàn)出了與焦慮、抑郁相一致的行為變化。與對照組小鼠相比，它們的腫瘤更大、生長更快，癌癥干細胞也更多。

進一步的機制研究顯示，經(jīng)歷持續(xù)壓力的小鼠體內(nèi)腎上腺素水平顯著升高，而腎上腺素與其受體ADRB2結(jié)合就會提高乳酸脫氫酶的水平，從而導致致癌基因激活，癌細胞增殖【詳細】。對乳腺癌患者的研究也發(fā)現(xiàn)，血清腎上腺素水平高的患者的總生存率和無病生存率明顯更低。

研究還證實，將能夠抑制乳酸脫氫酶產(chǎn)生的維生素C注射到承受著壓力的乳腺癌小鼠模型體內(nèi)后，腫瘤縮小了。作者們認為，這表明，維生素C可能是一種新的有效用于治療經(jīng)受長期壓力的癌癥患者的藥物。

Cancer Research UK

乳腺癌是女性中最常見的癌癥，也是正被廣泛研究的癌種。本周，除Mohamed Bentires-Alj教授等人的成果外，來自劍橋大學、斯坦福大學等機構(gòu)的科學家也于3月13日在Nature雜志上發(fā)表了重要進展[3]——首次確定了能夠更好預測乳腺癌復發(fā)可能性和復發(fā)時間的分子模型。

Nature

研究人員調(diào)查了來自近2000名乳腺癌患者的腫瘤基因變化模式，跟蹤她們的疾病進展長達20年，包括癌癥是否復發(fā)。他們利用獲得的信息創(chuàng)建了一個可預測乳腺癌患者是否會復發(fā)的統(tǒng)計工具。

通過對乳腺癌分子亞型進行更深入的研究，科學家們發(fā)現(xiàn)了不同亞型的乳腺癌具有怎樣不同的臨床“軌跡“，而這種”軌跡“通過癌癥常規(guī)的特征（如，大小、階段等）是無法預測的。

研究顯示，攜帶雌激素受體陽性(ER+)腫瘤的患者亞群在她們首次被診斷出癌癥20年后，復發(fā)的風險更高。此外，即便是看似相似的腫瘤，臨床軌跡也可能差異巨大。

ER陽性患者中，IntClust1、IntClust2、IntClust6 和 IntClust9亞型的患者表現(xiàn)出了晚期復發(fā)風險：手術(shù)20年后平均復發(fā)概率在0.47到0.62之間。其中，IntClust2亞型預后最差。

IntClust1

英國癌癥研究所首席科學家Karen Vousden教授認為，這是一項令人難以置信、鼓舞人心的進展，有望幫助更多的乳腺癌患者存活下來。

領(lǐng)導該研究的Carlos Caldas教授表示，近年來，乳腺癌的治療方法有了顯著改善，但不幸的是，對一些女性來說，她們的乳腺癌會復發(fā)并擴散，變得無法治愈。由于這項研究中使用的基因分析過于“復雜“，不適合日常使用，因此，他們正在開發(fā)一款更常規(guī)的測試方式，以幫助醫(yī)生做出關(guān)于乳腺癌患者復發(fā)風險更準確的預測。此外，團隊也在針對不同亞型的乳腺癌開發(fā)個性化的治療方案，希望這些工作將對改進乳腺癌的治療做出貢獻。

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