《科學(xué)》：距離“流感藥”，我們或許又近了一步

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-03-12

上周，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上刊登了一篇事關(guān)大眾健康的研究論文——來自Scripps研究所的一支研究團(tuán)隊(duì)找到了一種小分子，它有希望成為人類對抗多種流感病毒的利器。

流感與感冒雖然只有一字之差，兩者之間卻有著巨大的差別。作為一種傳染性極強(qiáng)的疾病，流感不僅會(huì)讓人發(fā)39度以上的高燒，還會(huì)引起肺炎、心肌炎、以及腦炎等并發(fā)癥。一旦高致病性的流感病毒在全球開始傳播，就會(huì)帶來巨大的破壞。舉例來說，1918年初到1920年末爆發(fā)的“西班牙流感”，在全球感染了5億人，估計(jì)奪走了5000萬到1億人的生命，死亡人數(shù)占到了當(dāng)時(shí)全球人口的3%-5%！

100年過去了，如今的衛(wèi)生條件自然不可同日而語。但不可否認(rèn)，流感依然是全球健康的一大威脅。即便是在醫(yī)療條件優(yōu)越的美國，每年也有5%-20%的人口會(huì)患上流感，導(dǎo)致超過20萬起住院病例，并造成36000多人死亡。在抗擊流感的道路上，我們還有很多路要走。

大約10年前，Scripps研究所的Ian A. Wilson教授團(tuán)隊(duì)從一名健康人的體內(nèi)找到了一種“超級抗體”，它能夠識別流感病毒的血凝素部分。由于不管是1型流感病毒，還是2型流感病毒，都具有這一結(jié)構(gòu)，因此這種抗體也被認(rèn)為具有廣譜的抗流感效應(yīng)。

從那時(shí)起，科學(xué)家們就想從這些抗體中找到抗擊流感的秘方，開發(fā)出萬能的流感**和流感療法。然而抗體本身在成藥上有著許多局限，比如它們只有通過注射才能進(jìn)入人體，難以口服，這讓患者難以在家自行治療。從便捷性上講，那還是口服的小分子藥物更有潛力。

有什么小分子藥物能和“超級抗體”有同樣的效果呢？這正是本研究想要回答的問題。

順著10年前的研究，Wilson教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種小型的多肽，它與“超級抗體”能結(jié)合流感病毒的同樣部位。隨后，他們又設(shè)計(jì)了一個(gè)精妙的篩選試驗(yàn)：使用高通量篩選方法，研究人員們很快測試了50萬個(gè)小分子中，有哪些可以影響到小型多肽與流感病毒的結(jié)合。如果小型多肽在小分子的作用下發(fā)生脫落，就意味著該小分子與小型多肽結(jié)合的是流感病毒的同一位點(diǎn)。當(dāng)然，這也是“超級抗體”結(jié)合的位點(diǎn)。

這一篩選帶來了多種具有潛力的新藥分子。經(jīng)過進(jìn)一步的優(yōu)化，研究人員們精挑細(xì)選出了一種叫做JNJ-4796的分子，它與靶點(diǎn)具有出色的結(jié)合能力，也有不俗的藥代動(dòng)力學(xué)特征。結(jié)構(gòu)分析也再次確認(rèn)，它與“超級抗體”結(jié)合的都是流感病毒的血凝素部分。

接下來，研究人員們面臨的就是一個(gè)最為現(xiàn)實(shí)不過的問題：JNJ-4796能否真的起到對抗流感的作用？為了回答這個(gè)問題，他們首先進(jìn)行了小鼠實(shí)驗(yàn)。研究人員們把小鼠分為三組，一組接受高劑量的JNJ-4796，一組接受低劑量的JNJ-4796，另一組則是對照組。接受藥物的一天后，這些小鼠接觸了25倍于致死量的流感病毒，并繼續(xù)接受JNJ-4796的治療。

研究表明，不管使用的劑量是多是少，只要接受了JNJ-4796的治療，小鼠的存活率就是。相反，對照組的小鼠在流感病毒的摧殘下，體重一路下降，在第7天死亡一半，在第8天全部死亡。這一結(jié)果證實(shí)了JNJ-4796在動(dòng)物體內(nèi)的抗病毒效果。

當(dāng)然，小鼠實(shí)驗(yàn)的成功，不代表這款分子能夠直接用于人體。在此之前，我們還需要做一系列臨床前和臨床試驗(yàn)。在臨床前的研究階段，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，JNJ-4796能有效防止人類支氣管上皮細(xì)胞被流感病毒所感染。

“這一分子的誕生，驗(yàn)證了基于抗體進(jìn)行新藥發(fā)現(xiàn)的可行性，”本研究的共同第一作者之一Rameshwar U. Kadam博士說道：“我們可以把這一策略用于其他不同的病毒。”舉例來說，如果我們能找到中和HIV病毒的抗體，或許就可以據(jù)此設(shè)計(jì)出針對HIV病毒的有效藥物。

期待這款小分子藥物隨后的研發(fā)道路一帆風(fēng)順，早日讓它走出實(shí)驗(yàn)室，來到患者身邊，幫助人類對抗流感。

參考資料：

[1] Maria J. P. van Dongen et al., (2019), A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice, Science, DOI: 10.1126/science.aar6221

[2] Scientists discover a potential strategy to treat influenza A, Retrieved March 11, 2019,

[3] Spanish flu – Wikipedia, Retrieved March 11, 2019,

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