恒瑞氟唑帕利挺進(jìn)Ⅲ期！各巨頭搶坐國內(nèi)PARP抑制劑“第二把交椅”

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作者：菜菜來源：CPhI制藥在線

2019-03-08

近日，恒瑞的PARP抑制劑氟唑帕利挺進(jìn)Ⅲ期臨床，用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌。氟唑帕利之前為豪森所有，現(xiàn)在由恒瑞申請臨床，該藥所有權(quán)現(xiàn)應(yīng)該屬于恒瑞。

隨著氣溫回升，醫(yī)藥行業(yè)的春天似乎也來了。近日，恒瑞的PARP抑制劑氟唑帕利挺進(jìn)Ⅲ期臨床，用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌。氟唑帕利之前為豪森所有，現(xiàn)在由恒瑞申請臨床，該藥所有權(quán)現(xiàn)應(yīng)該屬于恒瑞。

恒瑞氟唑帕利挺進(jìn)Ⅲ期

（資料來源于"藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"）

十大熱門靶點之一

PARP目前是全球制藥領(lǐng)域十大熱門靶點之一。

PARP全稱是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復(fù)酶，在DNA修復(fù)通路中起關(guān)鍵作用。PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase）的癌癥療法，也是第一種成功利用合成致死（Synthetic Lethality，SL）概念獲得批準(zhǔn)在臨床使用的抗癌藥物，其作用機(jī)制為：

當(dāng)兩種不同的基因或蛋白同時發(fā)生變化時會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而這兩種基因/蛋白中如果只有一種異常則不會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。PARP1的作用是通過與DNA損傷位點相結(jié)合（大多為單鏈DNA斷裂）并且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成。通過這個催化作用，PARP1能夠募集其它DNA修復(fù)蛋白到損傷位點共同修復(fù)DNA損傷。PARP抑制劑通過與PARP1或PARP2催化位點的結(jié)合，導(dǎo)致PARP蛋白無法從DNA損傷位點上脫落。被束縛在DNA上的PRAP在DNA復(fù)制時會導(dǎo)致DNA復(fù)制叉停滯和DNA復(fù)制無法順利進(jìn)行。這時候，細(xì)胞通常會激發(fā)稱為同源重復(fù)修復(fù)（Homologous Recombination Repair，HRR）的修復(fù)方法來修復(fù)這個錯誤。BRCA1、BRCA2和其它稱為"類BRCA"（BRCAness）的蛋白在HRR中起到重要作用，當(dāng)這些蛋白功能受損導(dǎo)致HRR功能失常時，細(xì)胞運(yùn)用的其它DNA修復(fù)方法通常會引入大規(guī)模的基因組重組，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

PARP的作用機(jī)制

（圖片來源于《科學(xué)》）

雖然PARP抑制劑通常與BRCA1或BRCA2種系基因突變聯(lián)系在一起，但是它對其它腫瘤也可能產(chǎn)生療效。許多腫瘤細(xì)胞雖然沒有BRCA1/2種系基因突變，但是由于其它原因?qū)е翲RR缺陷，這些腫瘤細(xì)胞也可能對PARP抑制劑敏感，因此PARP抑制劑的應(yīng)用范圍相對來說比較廣。

全球共有4款PARP抑制劑上市

目前全球共有4款PARP抑制劑上市，分別是奧拉帕利、蘆卡帕利、尼拉帕利以及拉唑帕利，其中只有奧拉帕利在中國上市。

全球共有4款PARP抑制劑上市

（資料來源于FDA、EMA、NMPA）

可以看出，這幾款PARP抑制劑的適應(yīng)癥集中在卵巢癌和乳腺癌這兩個領(lǐng)域，并且都采取"曲線救國"的方法，先以四線或三線上市，再逐步向二線和一線拓展。

市場規(guī)模在10億美元左右

目前全球PARP抑制劑市場規(guī)模大約為10億美元。從下圖可以看出，PARP抑制劑前幾年不溫不火，直到Lynparza在2018年出現(xiàn)了極其顯著的放量。Lynparza獲批的適應(yīng)癥是卵巢癌、乳腺癌，就在前幾天還傳來了可以延緩胰腺癌患者疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險的好消息。

PARP抑制劑全球銷售額

（數(shù)據(jù)來源于各公司年報）

還有幾款挺進(jìn)臨床Ⅲ期，國內(nèi)巨頭搶坐"第二把交椅"

除了已上市的4款PARP抑制劑外，還有幾款已經(jīng)挺進(jìn)Ⅲ期，分別是艾伯維的Veliparib、百濟(jì)神州的BG290、恒瑞的氟唑帕利。

其中，百濟(jì)神州的BG290相繼開展了胃癌、乳腺癌以及卵巢癌的Ⅲ期；而艾伯維不走尋常路，并未在卵巢癌和乳腺癌這兩個適應(yīng)癥中廝殺，選擇在NSCLC中突破，Veliparib有望成為全球第一個用于NSCLC的PARP抑制劑；此外，再鼎醫(yī)藥除了卵巢癌外，也在國內(nèi)開展了小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床，阿斯利康在中國開展了乳腺癌的Ⅲ期臨床。

未來到底誰能坐上國內(nèi)PARP抑制劑的"第二把交椅"，我們拭目以待。

作者簡介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動態(tài)等。

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