老藥為先導(dǎo)開發(fā)新藥經(jīng)典案例探析

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作者：劉sir 來源：藥渡

2019-03-07

當前臨床上使用的藥物幾乎都會在一定程度上產(chǎn)生不良反應(yīng)，以老藥作為新靶標的苗頭或先導(dǎo)化合物，將其副作用轉(zhuǎn)化為主要藥理作用，并消除或減弱其原來的主作用，已在藥物研發(fā)中取得了重大的突破。

1、由磺胺噻唑研發(fā)得到內(nèi)皮素ETA受體拮抗劑

內(nèi)皮素(ET)是一類內(nèi)源性多肽，具有較強的收縮血管升高血壓的作用，而ETA受體是當前研究降壓藥的重要靶標。百時美施貴寶(BMS)的研發(fā)人員stein在篩選內(nèi)皮素ETA受體拮抗劑時發(fā)現(xiàn)，磺胺噻唑(1)對ETA受體具有一定的抑制活性(IC50=69μmol/L)，對磺胺噻唑的周邊衍生物進行篩選發(fā)現(xiàn)磺胺二甲異唑(2)對ETA受體有更強的抑制活性(IC50=0.178μmol/L)，研發(fā)人員在此基礎(chǔ)上對其進行結(jié)構(gòu)修飾得到了強效且選擇性更高的衍生物BMS2182874(3, IC50=0.115μmol/L)。為進一步的改善衍生物藥動學(xué)性質(zhì)，利用聯(lián)苯替代萘環(huán)，得到衍生物BMS2193884(4)，該衍生物對ETA及ETB受體的親和力Ki分別為114 nmol/L和18700 nmol/L，說明了該衍生物對ETA具有較高的選擇性，隨后，在聯(lián)苯環(huán)上引入酰胺側(cè)鏈，得到BMS2207940(5)對ETA及ETB受體的親和力Ki分別為10 pmol/L和0.18 μmol/L，且大鼠口服的生物利用度為。

2、由磺胺類藥物研發(fā)得到5-HT受體拮抗劑

通過活性篩選發(fā)現(xiàn)，磺胺類抗菌藥物Ro2046790(6)和Ro2630563(7)對5-HT有一定的拮抗作用，其親和力分別為4618 nmol/L和12 nmol/L。研究人員在保留磺胺基本骨架的基礎(chǔ)上，利用溴原子替代苯環(huán)上的伯氨基，使其抗菌作用消失，同時在其芳香環(huán)上引入哌嗪環(huán)改善衍生物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，得到SB2214111(8)，檢測發(fā)現(xiàn)其對5-HT受體的親和力為510 nmol/L，在此基礎(chǔ)上進一步利用苯并噻吩替代苯環(huán)后對5-HT受體的親和力高達113 nmol/L(9)，研究發(fā)現(xiàn)，該衍生物的生物活性不僅提高了，而且其選擇性也相應(yīng)的提高了，同時半衰期和口服生物利用度也比較合理。但是作為治療阿爾茨海默癥進入臨床研究發(fā)現(xiàn)，化合物9的極性較強，透過血腦屏障的比例僅為血漿濃度的5%，并且該衍生物還是GP2170的底物，藥動學(xué)存在一定的缺陷，故將其氮原子合并后形成吲哚環(huán)，去除其氫鍵給體，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到化合物穿越血腦屏障能力提高且其原有的活性及配體效率基本保持不變，同時還消除了GP2170對其外排的性質(zhì)的衍生物10。

3、美西律研發(fā)尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化抑制劑

研究人員在對弱堿性小分子藥物進行篩選時發(fā)現(xiàn)，抗心律失常藥物美西律(11)對尿激酶型纖維蛋白酶原( uPA)具有較弱的抑制活性(IC50>1 mmol/L)，晶型衍射發(fā)現(xiàn)，該衍生物的伯氨基可與酶的Asp189的羧基、Ser190的羰基以及Gly219形成氫鍵。雖然美西律的活性較弱，但其具有較好的水溶性，且口服利用度F=90%，故是良好的藥物設(shè)計起始物。另外由于萘脒具有一定的生物活性，說明在苯環(huán)的對位可引入其他基團，比如引入羧基并去掉側(cè)鏈甲基以消除手性原子，并將其2位和6位的甲基用氯原子取代后得到衍生物12，活性檢測發(fā)現(xiàn)衍生物12對uPA的抑制活性IC50=40 μmol/L，在晶體結(jié)構(gòu)信息的引導(dǎo)下，合成了帶酰苯胺基化合物13，其IC50=5.2 μmol/L，隨后進一步對其結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化合成了得到活性進一步提高的化合物(14, IC50=720 nmol/L)，最后的構(gòu)效關(guān)系研究合成化合物15的活性較14高10倍，IC50=72 nmol/L，且對大鼠具有較好的藥動學(xué)性質(zhì)，且半衰期為715h，F(xiàn)=60%。

4、由氟西汀開發(fā)的抗真菌新藥

治療白色念珠菌引起的真菌感染大多使用康唑類、烯丙胺類和多烯類藥物，但長期使用會引起耐藥性。為尋找新的結(jié)構(gòu)類型，體外篩選發(fā)現(xiàn)選擇性5-HT重攝取抑制劑氟西汀16對真菌具有一定的抑制活性，其M IC90 =128 μmol/L，其結(jié)構(gòu)中側(cè)鏈上的甲氨基預(yù)測是可變換的基團，經(jīng)用康唑類藥效團咪唑基進行置換，活性明顯提高，研究人員在芳環(huán)上進行不同的取代，發(fā)現(xiàn)三氯取代的化合物17有較強的抑制真菌活性，M IC90 = 4 μmol/L，其活性是咪康唑的2倍，而且細胞毒作用很弱。

5、小結(jié)

近年來確定的許多藥物靶標，為老藥的新用途提供了生物學(xué)依據(jù)。老藥已在臨床應(yīng)用，其物化、藥代和安全性應(yīng)有保障，因而研發(fā)的起點高，同時副作用也是根據(jù)臨床觀察所見，故依此研發(fā)新藥的成功率較高。通過權(quán)衡利弊，針對藥物的不良反應(yīng)開發(fā)的新用途，相信隨著研究的深入，越來越多的新藥將經(jīng)老藥開發(fā)出來。

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