XPO抑制劑加速審批受阻

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來源：美中藥源

2019-02-28

今天FDA專家組以8票反對、5票同意不支持Karyopharm的XPO-1抑制劑selinexor按加速審批通道上市，而是要等正在進(jìn)行的BOSTON三期臨床結(jié)果。這個申請主要根據(jù)一個叫做STORM的二期臨床（2b）的第二部分?jǐn)?shù)據(jù)。

新聞事件

今天FDA專家組以8票反對、5票同意不支持Karyopharm的XPO-1抑制劑selinexor按加速審批通道上市，而是要等正在進(jìn)行的BOSTON三期臨床結(jié)果。這個申請主要根據(jù)一個叫做STORM的二期臨床（2b）的第二部分?jǐn)?shù)據(jù)。Selinexor與地塞米松復(fù)方在三線以后、至少對一個蛋白組抑制劑、一個IMiD、一個CD38藥物耐藥的難治人群產(chǎn)生25%應(yīng)答率，但有60%患者發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)，89%患者需要調(diào)整劑量，29%患者退出試驗(yàn)。上周FDA內(nèi)部專家對這個藥物**提出嚴(yán)厲質(zhì)疑，并對25%的應(yīng)答率不以為然，說地塞米松單方也有10-20%應(yīng)答率，但KPTI反駁說這個歷史數(shù)據(jù)來自病情較輕的患者。FDA意見公布當(dāng)天KPTI下滑46%，今天因?qū)＜医M評審KPTI停止交易。因?yàn)檫@個結(jié)果基本是業(yè)界共識，明天估計(jì)不大會有大幅波動。

藥源解析

XPO-1 (Expotin-1,也叫CRM-1)是高爾基體的一部分，負(fù)責(zé)從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至少220種蛋白質(zhì)、包括大量腫瘤抑制蛋白，和調(diào)控性RNA、包括miRNA和snRNA。這個轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是抑癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制之一,可能是關(guān)鍵抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。其過度表達(dá)在多數(shù)常見血液和實(shí)體腫瘤中存在，并與耐藥和不良預(yù)后相關(guān)。抑制這個蛋白會防止抑癌蛋白/RNA從細(xì)胞核流失，但這種鐵道游擊隊(duì)闖火車炸橋梁式的策略也不可避免地干擾正常細(xì)胞的功能。在selinexor曾有一個活性更高的XPO-1抑制劑叫Leptomycin B，可以令XPO-1永久失活，因**太大已停止臨床開發(fā)。

Selinexor也是個共價(jià)抑制劑，但選擇性比Leptomycin B要好一些。共價(jià)抑制劑選擇性總是一個缺陷，加上XPO-1是一個表達(dá)廣泛、對細(xì)胞正常功能非常重要的所謂持家蛋白,這個大火力破壞主要交通要道的療法對治療窗口是個很大挑戰(zhàn)。雖然有研究說腫瘤細(xì)胞更依賴這條運(yùn)輸路線、XPO-1被抑制會因分裂速度下降引起細(xì)胞凋亡，而正常細(xì)胞雖然分裂速度下降但細(xì)胞凋亡輕微，但在有效劑量下Selinexor**還是很大。**限制了劑量，Selinexor單方在rrMM只產(chǎn)生1.8%的應(yīng)答率，在另一個適應(yīng)癥rrAML對照試驗(yàn)中對OS改善還不如標(biāo)準(zhǔn)療法。

雖然多發(fā)性骨髓瘤已有9個上市藥物，但對多機(jī)理耐藥的rrMM仍然是個未滿足醫(yī)療需求。對三類藥物耐藥死亡風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)很大，這也是有5位專家支持該藥物提前上市的原因。但是AA通路最近受到不少質(zhì)疑，令不少認(rèn)為AA政策應(yīng)該謹(jǐn)慎。2%的單方應(yīng)答率、25%的復(fù)方應(yīng)答率也確實(shí)比較平庸，尤其是多數(shù)應(yīng)答是部分應(yīng)答。盡管rrMM無可靠療法，這個應(yīng)答率似乎不足以獲得AA通行證。這類藥物通常價(jià)格很高，而且即使對照試驗(yàn)失敗撤市也不經(jīng)常發(fā)生，令患者面臨經(jīng)濟(jì)毒副作用，當(dāng)然專家組對這個因素通常不太重視。selinexor如果上市在rrMM這個小市場的峰值預(yù)測銷售為7.75億美元。

這個延遲對KPTI是個致命打擊。BOSTON雖然已經(jīng)招募完畢、但要等明年上半年才能結(jié)束，上市可能要等到2021年，KPTI的3億現(xiàn)金能否熬過這兩年都難說。這還得說BOSTON能達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)，而AA上市藥物的經(jīng)驗(yàn)表明應(yīng)答率向PFS/OS的轉(zhuǎn)化并非總是一帆風(fēng)順，連神藥PD-1抗體應(yīng)答率較高的幾個適應(yīng)癥最后都在對照試驗(yàn)中敗北。KPTI市值與現(xiàn)金儲備基本一樣反映了投資者的悲觀態(tài)度。

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