調(diào)控膽汁酸代謝，新細(xì)胞因子按下肝病“開關(guān)鍵”

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來源：科技日報

2019-02-27

肝臟如何感知生長起始和停止？能否調(diào)控其生長進(jìn)而預(yù)防癌變？日前發(fā)表在國際權(quán)威期刊《發(fā)育細(xì)胞》上的一項研究，可能讓這個設(shè)想成真。

這項最新成果來自于廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室周大旺教授團(tuán)隊，新研究通過血液中的一個細(xì)胞因子，依靠特定機制調(diào)控膽汁酸代謝，即可控制肝臟再生、尺寸大小及癌變！

該團(tuán)隊通過對多種小鼠實驗?zāi)Ｐ图案伟┡R床樣本的系統(tǒng)研究，初步解釋了膽汁酸代謝異常致體內(nèi)膽汁酸水平異常升高，并最終促進(jìn)肝臟腫大及肝癌發(fā)生的病理機制，將為調(diào)控肝臟再生臨床應(yīng)用及預(yù)防肝癌產(chǎn)生提供重要理論依據(jù)。

膽汁酸代謝影響肝臟再生及癌變

眾所周知，肝臟是人體的一個重要代謝器官，它有一項特別的功能，即在應(yīng)對生理和病理刺激時能夠保持穩(wěn)定的大小且具有強大的修復(fù)與再生能力，“即使在損傷或部分切除后，肝臟仍能通過一系列精細(xì)的再生調(diào)控過程恢復(fù)到正常大小”，周大旺告訴科技日報記者，但肝臟如何感知組織損傷進(jìn)而啟動再生程序，并在恢復(fù)至原來尺寸大小時停止再生，在國際上仍是一個尚未解決的重要生物醫(yī)學(xué)問題。

膽汁酸代謝是肝臟的一個重要生理功能。肝細(xì)胞通過一系列的羥化反應(yīng)將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，并轉(zhuǎn)運到膽囊中存儲，當(dāng)膽囊收縮時，膽汁酸隨膽汁進(jìn)入腸道，參與脂類的乳化等過程，再回腸被重吸收進(jìn)入血液，經(jīng)門靜脈回到肝臟轉(zhuǎn)入膽囊，另有部分會通過糞便排出體外，這些構(gòu)成了膽汁酸的肝腸循環(huán)。

在早期胚胎中，因肝腸循環(huán)回路未形成會造成肝臟膽汁淤積，可能是促進(jìn)肝臟早期發(fā)育生長的重要因素。然而，一些臨床研究表明，成年肝臟膽汁酸的代謝異常會造成膽汁過度產(chǎn)生與淤積，導(dǎo)致肝臟增大及腫瘤的發(fā)生。

找到調(diào)控肝臟癌變的細(xì)胞因子

Hippo信號通路是近年來國內(nèi)外研究的熱門領(lǐng)域，該通路在從果蠅到哺乳動物個體的器官發(fā)育、組織再生及大小調(diào)控中，都起著至關(guān)重要的作用。周大旺回國后一直在此領(lǐng)域深耕，連續(xù)發(fā)表了多篇重要論文。

科學(xué)家在研究中發(fā)現(xiàn)，在小鼠肝臟中特異性敲除或失活Hippo通路中的成員，能促使肝臟過度生長直至癌變。然而，具體何種外部因子在調(diào)控Hippo信號通路，來維持肝臟大小穩(wěn)態(tài)及抑制癌癥的發(fā)生，一直是領(lǐng)域內(nèi)未解決的問題。

在此次最新研究中，周大旺團(tuán)隊首先利用小鼠連體共生實驗及先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了血清中的一種成纖維生長因子，能夠活化Hippo信號通路的關(guān)鍵激酶進(jìn)而激活該通路，并抑制肝臟的生長。

他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該種機制能夠調(diào)控膽汁酸代謝使其處于穩(wěn)態(tài)，當(dāng)Hippo信號通路失能后，會導(dǎo)致小鼠膽汁酸代謝異常而使體內(nèi)膽汁酸大量積累，高水平膽汁酸能夠促進(jìn)肝臟變大并最終產(chǎn)生腫瘤。而飼喂能降低其體內(nèi)膽汁酸水平的消膽胺，則可以有效緩解肝臟過度生長及腫瘤的形成。

“通過對肝癌病人臨床樣本分析，揭示了Hippo信號通路失活導(dǎo)致膽汁酸合成代謝異常，可能是人類肝癌的普遍現(xiàn)象和致病的重要因素。”周大旺教授說。該項研究為靶向控制Hippo通路調(diào)控膽汁酸代謝，對肝臟損傷修復(fù)再生及治療肝癌等疾病有著重要的參考意義。

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