一干正事兒就犯困？可能是這個基因在給你治病

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來源：the Atlantic

2019-02-26

日本科學(xué)家找到了一個獨立于生物鐘之外的睡眠調(diào)控基因，它不僅會讓果蠅犯困，還能產(chǎn)生抗菌肽，幫助抵抗感染。1909年，日本科學(xué)家石森國臣（Kuniomi Ishimori）從缺乏睡眠的小狗身上抽取脊髓液，注射給睡眠充足、精力充沛的小狗，后者幾小時內(nèi)便陷入沉睡。

日本科學(xué)家找到了一個獨立于生物鐘之外的睡眠調(diào)控基因，它不僅會讓果蠅犯困，還能產(chǎn)生抗菌肽，幫助抵抗感染。

1909年，日本科學(xué)家石森國臣（Kuniomi Ishimori）從缺乏睡眠的小狗身上抽取脊髓液，注射給睡眠充足、精力充沛的小狗，后者幾小時內(nèi)便陷入沉睡。巧合的是，幾年后兩位法國研究者進(jìn)行了相同的實驗，也得到了同樣的結(jié)果。這些研究及其他相關(guān)研究表明，困倦動物的血液中含有某種能催眠的化學(xué)物質(zhì)。石森稱其為“深生物質(zhì)”（hypogenic substances），其他研究者認(rèn)為這是種“催眠劑”（somnogen）。

令人驚訝的是，這些致眠化學(xué)物質(zhì)的來源十分不明確，科學(xué)家們目前也只找到了很少幾種符合要求的物質(zhì)。近日賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）的戶田平福（音，Hirofumi Toda）發(fā)現(xiàn)了另一種致眠物質(zhì)——Nemuri 基因，能在果蠅中能引發(fā)睡眠（論文鏈接）。更令人意外的是，該基因在感染過程中會變得異常活躍，并殺死入侵的微生物。這與體溫調(diào)節(jié)十分相似，可能是一個自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一部分，我們可以稱其為“睡眠調(diào)節(jié)”（sleep-o-stat）。無論是因為缺乏睡眠還是身體虛弱，只要動物需要閉眼休息，“睡眠”基因就能讓它們迅速入睡。

睡眠調(diào)節(jié)不同于讓我們晚上犯困的生物鐘。盡管科學(xué)家們對生物鐘已經(jīng)有了較為徹底的了解，但對睡眠調(diào)節(jié)，幾近一無所知。戶田項目的領(lǐng)導(dǎo)者阿米塔·西格爾（Amita Sehgal）說：“長時間不睡覺后，是什么讓我們困意綿綿？我們迄今還沒能找到答案。”

犯困的果蠅

戶田從尋找那些激活之后會使果蠅更困倦的基因開始。為此，他研究了來自 8000 個不同品系的果蠅，每個品系都經(jīng)過基因工程改造，通過添加不同的化學(xué)激發(fā)劑，能激活不同的基因。戶田將這些果蠅分別放入有紅外線監(jiān)測的試管中。清醒的果蠅飛舞時會有規(guī)律地遮擋紅外線；而一旦睡著，靜止不動的果蠅不會對紅外線產(chǎn)生擾動。整個實驗群由計算機(jī)監(jiān)控，記錄果蠅的運動，標(biāo)記睡眠變多的實驗組。

前不久，這項耗時耗力的實驗成功了。戶田發(fā)現(xiàn)在8000個可能的基因中，只有一個能誘發(fā)睡眠，這就是Nemuri基因，該團(tuán)隊用日語中的睡眠一詞為其命名。這一基因從未被研究過，“我們找到它的時候，都不知道它是什么，”。西格爾說。

研究團(tuán)隊剝奪果蠅的睡眠，他們要么有規(guī)律地?fù)u晃試管，要么給它們喂咖啡因。在這種情況下，Nemuri基因就會變得更加活躍，但只發(fā)生在果蠅大腦的某一對神經(jīng)元中。Nemuri 基因表達(dá)后，會產(chǎn)生 Nemuri 蛋白質(zhì)，作用于大腦中一個扇形的區(qū)域，它是已知的睡眠控制中心。如果故意激活 Nemuri基因，果蠅睡眠時間會比對照組延長 20%-30%，同時也會睡得更深：搖晃試管時它們更不容易醒，被搖醒的少數(shù)也是昏昏沉沉、行動遲緩。

催眠劑其實是抗菌肽？

威斯康星大學(xué)麥迪遜分校（University of Wisconsin at Madison）的基婭拉·齊雷利（Chiara Cirelli）說：“這項工作很有意思。”之前齊雷利等人已經(jīng)在果蠅中找到了與良好睡眠有關(guān)的基因，并且發(fā)現(xiàn)基因失活會導(dǎo)致睡眠減少。但相反的實驗還是第一次做：激活基因，引發(fā)更多睡眠。

美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）的蘇珊·哈比森（Susan Harbison）說：“在此之前，我們已知的催眠劑很少，但這項研究告訴我們，這樣的分子沒準(zhǔn)本來就這么少。”畢竟，戶田測試了 8000 個基因，只找到了一個 Nemuri，那么這種物質(zhì)可能本來就不多。

即便很少，也肯定還有其他催眠劑，因為 Nemuri 基因不能解釋所有現(xiàn)象。加利福尼亞州立大學(xué)北嶺分校（California State University at Northridge）的謝麗爾·范·布斯柯克（Cheryl van Buskirk）認(rèn)為，如果該基因能讓困倦的果蠅入睡，那么抑制它就會擾亂睡眠，然而事實并不是這樣。戶田用 CRISPR 基因編輯技術(shù)使其失去活性后，果蠅仍會睡覺，而且睡眠時間基本不變；但它們遠(yuǎn)比過去更容易醒，清醒時間也會更長。范·布斯柯克說：“由于果蠅睡眠和睡眠反彈都基本完好，因此 Nemuri 基因不太可能是睡眠調(diào)節(jié)系統(tǒng)的主要組成部分。”

西格爾認(rèn)為 Nemuri 基因在日常睡眠方面作用也許并不大，但在承受壓力、睡眠不足或生病的時候就非常重要了。事實上，她的團(tuán)隊表明，Nemuri 蛋白質(zhì)是一種抗菌肽（AMP，antimicrobial peptide），顧名思義，這種小分子能殺死微生物。

Nemuri 基因的這種作用與對正常睡眠的作用相互交織。和人類一樣，果蠅生病后也會睡得更多。研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們激活 Nemuri 基因時，疾病引起的睡眠時間會變長；抑制這一基因則會導(dǎo)致相反的效果。西格爾表示：“睡眠調(diào)節(jié)和免疫系統(tǒng)間存在緊密的聯(lián)系。”

一其他可能的催眠劑也對免疫系統(tǒng)有微小影響。范·布斯柯克認(rèn)為這些物質(zhì)具有雙重作用，她補(bǔ)充道：“這些物質(zhì)能直接打擊病菌，在打擊的同時還能促進(jìn)睡眠，這種現(xiàn)象可能只是冰山一角。”

在困倦的果蠅身上花費這么多精力似乎有些奇怪，尤其是人體內(nèi)并不存在與 Nemuri 等效的基因。但西格爾指出，人類確實能產(chǎn)生 100 多種抗菌肽，它們也許能發(fā)揮相似的作用。她還指出，以往有許多研究睡眠的人在果蠅身上做出了發(fā)現(xiàn)，后來被證明對人類也有重要作用。

二十五年前，西格爾還在邁克爾·楊（Michael Young）實驗室工作的時候，曾協(xié)助找出了一種能控制果蠅日常生物鐘的“無時間”基因（timeless）。人體內(nèi)也不能找到明顯與其相似的物質(zhì)，西格爾說，當(dāng)時一些研究者懷疑這一發(fā)現(xiàn)對人類毫無用處。但隨著時間的推移，人體中類似的物質(zhì)終被發(fā)現(xiàn)，并且它還與數(shù)種重要疾病有關(guān)。由于這項工作及其他杰出貢獻(xiàn)，楊于 2017 年獲得諾貝爾獎。西格爾說：“這樣的路我們走過好幾次了。

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