科學(xué)家首次證實(shí)：免疫療法有望預(yù)防多種癌癥

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來源：醫(yī)藥魔方

2019-02-25

T細(xì)胞在對(duì)抗癌癥的免疫防御中扮演著重要角色，其激活受T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞上配體-受體（ligand– receptor）相互作用的調(diào)節(jié)。

T細(xì)胞在對(duì)抗癌癥的免疫防御中扮演著重要角色，其激活受T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞上配體-受體（ligand– receptor）相互作用的調(diào)節(jié)。這些受體-配體對(duì)（receptor–ligand pairs）被稱為免疫檢查點(diǎn)。圖1匯總了參與調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)分子[1]。

其中，CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等屬于抑制性受體，作用是抑制T細(xì)胞的抗癌反應(yīng)。目前，靶向這類受體或其配體的一些抗體藥物已經(jīng)獲批上市，如大家熟知的PD-1/PD-L1抗體。

與抑制性受體相對(duì)的是“激活性受體“，包括4-1BB、GITR、OX40等，它們的作用是增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

其中，4-1BB，也叫CD137或TNFRSF9，屬于TNF受體家族，主要表達(dá)在被激活的淋巴細(xì)胞表面，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞。多項(xiàng)臨床前研究證明了靶向4-1BB的抗體的療效，一些藥物已經(jīng)在開展臨床試驗(yàn)（見表1）。

表1 4-1BB相關(guān)的新藥研發(fā)進(jìn)展

4-1BB相關(guān)的新藥研發(fā)進(jìn)展

來源：醫(yī)藥魔方NextPharma

4-1BB目前已知的天然配體4-1BBL屬于II型跨膜蛋白，主要表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞上，如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞。利用配體激活4-1BB也可提高機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答水平。

2月15日，最新發(fā)表于Cancer Research雜志于上的一項(xiàng)研究中[2]，來自美國(guó)路易斯維爾大學(xué)的科學(xué)家們基于4-1BBL設(shè)計(jì)了一種重組嵌合蛋白SA-4-1BBL，該分子包含了小鼠4-1BBL的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域以及一種修改版的核心鏈霉親和素（streptavidin）。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，單獨(dú)使用SA-4-1BBL能防止多種癌癥的發(fā)展。

具體來說，研究人員讓從未患過癌癥的小鼠接受SA-4-1BBL的單獨(dú)治療，然后在不同的時(shí)間間隔讓小鼠接受宮頸癌和肺癌腫瘤細(xì)胞的“挑戰(zhàn)”。結(jié)果顯示，SA-4-1BBL治療兩周后讓小鼠接受腫瘤細(xì)胞的“挑戰(zhàn)”，小鼠受到了最顯著的保護(hù)（即，阻止腫瘤在體內(nèi)發(fā)展）。SA-4-1BBL產(chǎn)生的癌癥免疫預(yù)防作用可持續(xù)8周以上。

這是非常令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)?，一般來說，免疫系統(tǒng)是在腫瘤形成一定“規(guī)模”后才能識(shí)別出腫瘤的危險(xiǎn)性，然后，產(chǎn)生適應(yīng)性的腫瘤特異性響應(yīng)來消滅被識(shí)別的腫瘤。

那么，SA-4-1BBL究竟是如何發(fā)揮癌癥“預(yù)防”作用的呢？

研究顯示，該分子通過激活CD4+ T細(xì)胞和先天NK細(xì)胞來產(chǎn)生腫瘤免疫監(jiān)視系統(tǒng)，從而保護(hù)小鼠免受各種從未有過的癌癥的侵襲。這標(biāo)志著，SA-4-1BBL具有癌癥免疫預(yù)防功能。

共聚焦顯微鏡圖像顯示，SA-4-1BBL(綠色)與免疫細(xì)胞(紅色)上的受體結(jié)合，從而啟動(dòng)對(duì)抗癌癥的免疫激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)。（圖片來源：Universityof Louisville）

科學(xué)家們認(rèn)為，該研究的新奇之處是，他們證明，SA-4-1BBL能夠產(chǎn)生一種特殊的免疫反應(yīng)，即，在體內(nèi)“巡邏”，尋找罕見腫瘤細(xì)胞的存在，并在癌癥在體內(nèi)“扎根”之前將其消滅。

“僅僅SA-4-1BBL給藥就可以阻止動(dòng)物模型中腫瘤的形成，這很讓人欣喜。據(jù)我們所知，這是第一次有研究證明，一種免疫檢查點(diǎn)刺激劑（immune checkpoint stimulator）可通過單獨(dú)用藥，激活免疫監(jiān)視系統(tǒng)，保護(hù)機(jī)體免受多種腫瘤的危害。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的Haval Shirwan教授感慨道。

Shirwan教授等還認(rèn)為，盡管該研究只在小鼠中測(cè)試了宮頸癌和肺癌，但由于SA-4-1BBL的保護(hù)性作用不涉及特定的腫瘤抗原，因此，它可能可有效預(yù)防多種腫瘤類型。

他們計(jì)劃進(jìn)一步測(cè)試SA-4-1BBL的癌癥預(yù)防功能。不過，盡管這一概念很吸引人，但臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)對(duì)目標(biāo)人群提出了挑戰(zhàn)。科學(xué)家們希望，癌癥篩查技術(shù)和遺傳工具的進(jìn)步可以幫助識(shí)別出患癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，然后在這些個(gè)體以及檢測(cè)出癌前病變的人中測(cè)試SA-4-1BBL的作用。

美國(guó)一家名為FasCure Therapeutics的公司也參與了這項(xiàng)研究。公司的Esma S. Yolcu博士說：“我們對(duì)SA-4-1BBL產(chǎn)生癌癥免疫預(yù)防的可能性感到非常興奮。一方面，它的有效性不是只針對(duì)某些類型的腫瘤；另一方面，作為一種天然配體，它不會(huì)帶來**；此外，由于SA-4-1BBL激活的是先天免疫細(xì)胞，因此，對(duì)于它會(huì)帶來自身免疫的擔(dān)憂也大大降低。”

癌癥預(yù)防似乎聽起來比癌癥治療更值得期待，免疫療法真的會(huì)再次開辟新天地嗎？

我們拭目以待。

參考資料：

1# Immunestimulant molecule shown to prevent cancer

2# 高福/高山/田波合作團(tuán)隊(duì)報(bào)道4-1BB激活型抗體藥物作用機(jī)制

3# Nature深度好文：如何邁向精準(zhǔn)免疫治療時(shí)代？最全盤點(diǎn)給你詳細(xì)解答！

4# Nature綜述：全面回顧“免疫療法”最新進(jìn)展?。ǜ揭粓D詳解新靶點(diǎn)）

5# 全球熱門靶點(diǎn)新藥研發(fā)進(jìn)展（11）：4-1BB激動(dòng)劑

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