實例分析氰基增強藥物生物活性的方式

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作者：劉sir 來源：藥渡

2019-02-14

新藥的研發(fā)過程主要有苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化先導(dǎo)化合物、候選化合物的臨床評價等一系列的過程。但在藥物研發(fā)中經(jīng)常會遇見先導(dǎo)化合物的成藥性差、藥物代謝動力學(xué)特性不佳等情況，為進(jìn)一步提高其成藥學(xué)，需對先導(dǎo)化合物做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。氰基具有較強的吸電子性能，且其空間體積小，可深入到靶標(biāo)蛋白與氨基酸殘基通過氫鍵、π-π鍵等方式相互作用，從而顯著的增強化合物的生物活性。除此之外，氰基還可提高化合物在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性，因此，氰基的引入已成為先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的重要手段之一。

1、通過改變藥物的溶解性

百時美施貴寶在研發(fā)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑時發(fā)現(xiàn)，衍生物1對法尼基轉(zhuǎn)移酶具有一定的抑制活性(IC50=60nmol/L)，但是該衍生物的水溶性差，藥代動力學(xué)滿足不了臨床需求，在此基礎(chǔ)上將溴原子用氰基取代后，衍生物2的生物活性提高了44倍(BMS-214662, IC50=1.35 nmol/L)，且水溶性亦提高了近10倍。通過對該衍生物與法尼基轉(zhuǎn)移酶晶體復(fù)合物模式圖研究表明，該衍生物主要是通過π-π鍵與蛋白質(zhì)相互作用而展現(xiàn)出生物活性。

2、通過降低藥物的堿性

氰基具有較強的吸電子性能，所以將其引入到小分子藥物中則有可能降低藥物的堿性。學(xué)者在研究磺胺類藥物時發(fā)現(xiàn)，酸堿性對衍生物的抗菌活性具有較大影響，抗菌活性隨著pKa值的降低而升高，比如在其苯環(huán)的4-位引入氰基，衍生物3的抗菌活性(MIC=1.0 μmol/L)，相較于在4-甲氧基、4-氯及4-乙?；热〈锒云鋚Ka值分別降低了2、1.2及0.16。

3、通過增強與靶標(biāo)蛋白的親和力

在對小分子藥物進(jìn)行研發(fā)時，引入氰基可顯著的提高小分子與靶標(biāo)蛋白的親和力，它們主要可以通過氫鍵、共價鍵、偶極或π-π鍵相互作用。

如早期研發(fā)的以喹唑啉為母核的EGFR抑制劑8，研究發(fā)現(xiàn)，該衍生物可以通過水分子與Thr830形成氫鍵而相互作用，研究者為了進(jìn)一步提高該衍生物對EGFR的抑制活性，引入能與Thr830直接通過氫鍵作用的氰基，從而增加該衍生物的生物活性。

又如組織蛋白酶K抑制劑能有效的預(yù)防骨質(zhì)疏松，研究發(fā)現(xiàn)，衍生物10對組織蛋白酶K具有較強的抑制活性(IC50<1 nmol/L)，分子對接試驗表明，該衍生物的N-甲基哌嗪環(huán)可有效的與組織蛋白酶K的S3口袋周圍的Asp61和Tyr67通過π-π鍵相互作用，而芳香雜環(huán)上的氰基可深入到組織蛋白酶K的內(nèi)部，并與Cys25形成作用力較強的共價鍵，增加了該衍生物對組織蛋白酶K的抑制活性，在此基礎(chǔ)上也保證了對組織蛋白酶L和組織蛋白酶S的弱抑制活性，提高化合物的選擇性。

再如葛蘭素史克研發(fā)用于治療炎癥和哮喘的藥物西洛司特11，對其作用機理研究發(fā)現(xiàn)，該衍生物主要是由于氰基可與磷酸二酯酶4的氨基酸殘基M347和L393通過偶極相互作用而表現(xiàn)出的藥效活性。

4、提高藥物代謝穩(wěn)定性

基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計理念，當(dāng)藥物分子展現(xiàn)出較強的生物活性后，研發(fā)工作者的首要任務(wù)是將其開發(fā)成藥代動力學(xué)性質(zhì)開發(fā)成能滿足臨床需要，而計算機輔助藥物設(shè)計及Lipinski規(guī)則表明了引入氰基可有效降低衍生物的脂溶性，同時由于氰基的強吸電子性，在一定程度上可有效的提高藥物的Ⅱ相代謝穩(wěn)定性。比如在酚羥基類胰島素受體拮抗劑的鄰位引入氰基，能有效的減少該類衍生物與葡萄糖醛酸的結(jié)合，從而顯著的降低該類衍生物的代謝速率，比如將該類衍生物的氯原子用氰基取代后，衍生物的代謝清除率降低了4倍，從而增加該衍生物的代謝穩(wěn)定性，延長了衍生物在體內(nèi)的時間。

5、延長作用時間

根據(jù)生物電子等排原理將衍生物14的氯原子用氰基替換后，得到衍生物15，其對逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制活性提高了1.5倍，且脂溶性降低了1倍，同時亦增強了脂溶性配體作用(lipophilic ligand efficiency, LLE)。在衍生物15的基礎(chǔ)上，再引入一個氰基得到衍生物16，相較于衍生物14而言，化合物16的脂溶性降低了2個單位，同時在人類肝線粒體中的半衰期從7.5min提升到了73min，提高了近10倍，且脂溶性配體作用從2.2提高到了4.92。

小結(jié)

氰基因其空間位阻小且對電子具有較強的吸引力，增加其周圍電子云密度，從而在較大程度上致使化學(xué)鍵的極化，進(jìn)而可一定程度上增強衍生物的生物活性。對氰基進(jìn)行深入的了解及調(diào)研，可在后續(xù)的先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中起到巨大的作用。

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