當(dāng)今社會，失眠已經(jīng)成為一個嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的疾病，根據(jù)失眠癥國際診斷標(biāo)準(zhǔn)以及流行病學(xué)的研究顯示,全球至少有6%的人遭受失眠和睡眠紊亂。目前，臨床治療失眠的藥物主要包括苯二氮?類受體激動劑 (如 地 西 泮等)、非苯二氮?類鎮(zhèn)靜劑 (如**等)、褪黑素受體激動劑 (如阿戈美拉汀等) 和具有催眠效果的抗抑郁藥物 (如米氮平等), 但其中大多數(shù)藥物的主要用途是起鎮(zhèn)靜作用，并不是治療失眠。2014 年, 美國FDA 批準(zhǔn)了默克旗下全球首個食欲素受體拮抗劑--Suvorexant，該藥物臨床使用的重要意義在于它是一種專門用于治療失眠的藥物, 較以往其他失眠藥物具有全新的靶點(diǎn)和作用機(jī)制。
后面，藥物開發(fā)人員在Suvorexant的基礎(chǔ)上又開發(fā)了多個食欲素受體拮抗劑來治療失眠癥。從結(jié)構(gòu)來看，包括FDA批準(zhǔn)的Suvorexant（用于原發(fā)性失眠治療）在內(nèi)的諸多雙食欲素受體拮抗劑均具有三氮唑苯甲酸結(jié)構(gòu)（圖一）。因此，制藥工藝人員一直在尋求該類結(jié)構(gòu)的高效構(gòu)建方法，以滿足不斷提升的實(shí)驗(yàn)和臨床使用需求。
圖一 雙食欲素受體拮抗劑(DORA)代表分子
在上述分子的合成工藝開發(fā)中，關(guān)鍵步驟就是要構(gòu)建圖二所示的核心骨架。包括羅氏（Roch）、Idorsia等公司的工作人員均在該類合成工藝開發(fā)上投入了大量的人力、財(cái)力。但仍然存在改進(jìn)優(yōu)化的空間。
圖二 三氮唑苯甲酸核心骨架
最近，Idorsia制藥公司報道了一種該類母核高效、安全，適用于公斤級生產(chǎn)（單次生產(chǎn)規(guī)?？蛇_(dá)10 Kg）的合成工藝，讓我們一起來看一看。
首先，Idorsia制藥公司的研發(fā)人員對單三氮唑苯甲酸5a-d的合成進(jìn)行了報道。該工藝以硝基苯6a-6d為原料，在堿性條件（碳酸鉀）下進(jìn)行親核取代得到中間體7a-7d；然后在Pd/C以及強(qiáng)酸作用下還原硝基以及脫去三氮唑上的Br原子得到中間體8a-8d；而后，中間體8a-8d在亞硝酸鈉作用下形成重氮鹽，再經(jīng)桑德邁爾反應(yīng)轉(zhuǎn)化成碘代化合物9a-9d；最后，在格氏試劑作用下插入CO2，即可成功合成目標(biāo)產(chǎn)物5a-d。研究人員指出，該工藝具有簡便易操作、總收率高（40-50%）的特點(diǎn)。
圖三 三氮唑苯甲酸5a-d的合成
接著，研究人員使用類似的工藝，以2,4-二氟硝基苯11為原料，通過親核取代、還原、桑德邁爾反應(yīng)等反應(yīng)成功合成了2,4位二三氮唑取代的苯甲酸15a及苯甲醛15b的合成。
圖四 2,4位二三氮唑取代的苯甲酸15a、苯甲醛15b的合成
隨后，研究人員使用類似的工藝，以2,6-二氟硝基苯16為原料，通過親核取代、還原、桑德邁爾反應(yīng)等反應(yīng)成功合成了2,6位二三氮唑取代的苯甲酸20a及苯甲醛20b的合成。
圖五 2,6位二三氮唑取代的苯甲酸20a、苯甲醛20b的合成
進(jìn)一步地，Idorsia制藥公司的工藝開發(fā)人員以2,4,6-三氟硝基苯21為原料，通過類似的工藝得到了三三氮唑取代的化合物25a-25c。
圖六 2,4,6位三三氮唑取代的苯甲酸25a、苯甲醛25b以及還原產(chǎn)物25c的合成
上述合成工藝適用于三氮唑苯甲酸骨架的高效構(gòu)建，對食欲素受體拮抗劑Suvorexant等藥物的大量制備具有重要意義。此外，該工藝的開發(fā)還有利于三氮唑苯甲酸類似物的藥物開發(fā)，為該類化合物后續(xù)的藥物開發(fā)奠定了夯實(shí)的基礎(chǔ)。值得一提的是，Idorsia制藥公司的研究人員使用該工藝實(shí)現(xiàn)了5a、5b等多個三氮唑苯甲酸類似物的公斤級制備，顯示了該合成工藝的大量制備應(yīng)用價值。
參考文獻(xiàn)：
1. Highly Selective Synthesis of 2-(2H-1,2,3-Triazol-2-yl)benzoic Acids. Org. Process Res. Dev.2018;
2. 食欲素受體拮抗劑治療失眠癥研究進(jìn)展?！端帉W(xué)學(xué)報》，2018。
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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