2019年1月24日一早，62歲的王立江（化名）又輕車熟路地來到北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院，取預(yù)約號、開單抽血、等待檢驗結(jié)果，然后把結(jié)果送到參加的臨床試驗項目組的協(xié)調(diào)員那里。

       “快過年了，現(xiàn)在轉(zhuǎn)氨酶還有點高，所以這段時間查的勤一些，希望能降下來一些好過年。”作為一名非小細胞肺癌的患者，1月的北京，身穿一件輕薄羽絨服的王立江樂呵呵的，看起來**頗為矍鑠。

       幸運——兩入臨床試驗項目組

       與肺癌的斗爭已一年有余，王立江慶幸自己遇到并選擇了臨床試驗。

       2017年9月，身體一向硬朗的王立江發(fā)現(xiàn)腹部不適，在家鄉(xiāng)石家莊的醫(yī)院——河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院的肝、腸等科看了一溜，最后發(fā)現(xiàn)是肺部出了問題，而且——已到肺癌IV期。

       面對這一結(jié)果，年輕時曾在新疆部隊歷練過的王立江在心理上簡直無法接受：“我也不抽煙，還一直鍛煉，身體素質(zhì)一直都是杠杠的，當(dāng)年打籃球在部隊是數(shù)的著的，就是這退休了，我都能騎車騎兩天半，從石家莊騎到泰山！這怎么就肺癌晚期了？”

       石家莊的醫(yī)生也難以給出更好的辦法，只能建議化療；盡管醫(yī)生也知道，這種方法對待彼時的王立江效果或許并不好，但——找不到更好的辦法了。

       但在北京工作的兒子還是想做更多努力，在兒子的力勸和陪同下，王立江開啟了北京求醫(yī)之路。

       抱著“幾條腿同時走路”的心態(tài)，兒子帶著王立江先后去了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院，得到的還是相對傳統(tǒng)的治療方案；2017年12月，王立江和兒子又來到了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院。

       在看到此前幾份對晚期肺癌并沒有太多好辦法的傳統(tǒng)治療方案后，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的醫(yī)生為王立江和兒子打開了一扇新世界的大門——“醫(yī)生說我父親這種條件，其實還有一種治療方案，叫臨床試驗，說臨床試驗會采取一種新方式治療你的病，可能比我們現(xiàn)在這種普通門診的治療方案會更好”。

       在搜索了相當(dāng)數(shù)量的資料，甚至包括國外最新的英文論文后，兒子決定說服父親參加北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的臨床試驗。盡管有些不樂意，甚至還和兒子經(jīng)歷了一些小爭吵，王立江最終還是信服了兒子，于2018年1月在醫(yī)院參加了臨床試驗項目的篩查。

       一切指征都符合恒瑞醫(yī)藥在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展的一項PD-1藥物的臨床試驗，王立江在2018年2月開始了全新的治療。

       經(jīng)歷了9次用藥治療后，王立江的肺部腫瘤大幅縮小，但是由于副作用比較大，在2018年10月進行了停藥。

       停藥后，肺部腫瘤又有所擴大，王立江在其后的隨診中，被醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他的病理指征又符合和記黃埔的另一項新藥沃利替尼的二期臨床試驗；沒有任何猶豫，篩查合格后，王立江第二次參加了臨床試驗。

       “18年12月3號開始用藥，一周用一次，到現(xiàn)在1個半月了，肺部腫瘤已經(jīng)縮小了70%，”這次的副作用也不那么難受，王立江覺得自己很幸運，“一步一步走到今天，我現(xiàn)在能吃也能睡，盡管現(xiàn)在轉(zhuǎn)氨酶高，但是對我來講心情還是比較樂觀的，你看跟我聊天，是不是就不像個病人？”

       堅守——招募專員三年從業(yè)路

       “王叔叔真的是非常非常幸運，可以參加兩次臨床試驗，”說起這個例子，厚普醫(yī)藥的招募專員張喬貽也直言幸運。

       據(jù)了解，當(dāng)初在發(fā)現(xiàn)了王立江符合臨床試驗的入排標(biāo)準(zhǔn)后，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的醫(yī)生把王立江推薦給了臨床試驗項目組的招募專員張喬貽，由她與王立江一家進行了關(guān)于項目的種種溝通，最終實現(xiàn)了后者的用藥治療。

       而這只是張喬貽招募的2000多個入組臨床試驗患者中的一個。從事招募專員3年以來，張喬貽與2000多位入組臨床試驗的患者建立了聯(lián)系，溝通過的患者更是不計其數(shù)。

       “你看我這微信里，加的全是患者，”張喬貽打開微信通訊錄，里面的聯(lián)系人全部按參加項目組的名稱加了前綴，記錄著她過去3年做過的幾十個項目。“要不然對不上，而且這是患者自己還是家屬，我也會備注上，因為溝通的方式還是會有些區(qū)別。”

       談及如何招募到2000多個患者，張喬貽表示：“我們有自己的一個招募平臺募海棠，那里會有患者主動聯(lián)系到我們；此外，還通過與各大醫(yī)院相關(guān)科室的醫(yī)生保持密切聯(lián)系的方式，及時讓他們知道現(xiàn)在有什么臨床項目正在進行，這樣，他們在門診遇到可能合適的病人，就會推薦參加臨床試驗，王叔叔就是這樣聯(lián)系到我的。”

       據(jù)張喬貽介紹，初次接觸患者她都會仔細詢問患者以往的治療及用藥情況，“這個工作量挺大的，因為患者并不是醫(yī)學(xué)人員，有的病例特別復(fù)雜，患者也很難描述清楚自己的治療情況；所以你要整理出來有用的信息；如果初步符合臨床試驗的條件，我們就會和患者或者家屬做一個初步溝通，其實一般開始都是和家屬溝通多一些，由他們再去和患者詳細溝通。”

       “現(xiàn)在大家對這個認知度還是在不斷上升，最早我做這個可能10個里面有1、2個有意向，現(xiàn)在尤其我做腫瘤項目比較多，10個里面7、8個都有意向參加。”據(jù)介紹，這些有意向的患者將根據(jù)項目的具體要求進行一些治療或檢查，如果檢查結(jié)果符合條件再由項目的主要研究者（一般為醫(yī)院的醫(yī)生）審核，通過后就可以入組用藥治療了。

       “我初步審核過的患者最后大概有50%-60%能最終參加臨床試驗。”張喬貽表示，參加臨床試驗后，臨床試驗的藥物和相關(guān)的檢測都由項目方承擔(dān)，對患者來說是免費的。“如果要計算這個花費，一整個療程下來往往都是幾十萬，治療費用可能拖垮一個家庭的，所以參加臨床試驗還有一個經(jīng)濟上的好處。”

       “覺得能給那么多患者介紹新藥，得到治愈，而且還是免費的，特別有滿足感。”談及自己的職業(yè)選擇，學(xué)習(xí)藥學(xué)、曾在一家醫(yī)療器械公司做市場工作的張喬貽在此前的工作中，是偶然給同事幫忙臨床方面的工作，接觸到臨床試驗，覺得合乎自己的專業(yè)和興趣，于是轉(zhuǎn)行從事起了招募專員的工作。

       不過，真正做起來，才發(fā)現(xiàn)除了滿足感，也有無力感和挫敗感。“對大多數(shù)患者，可能條件并不符合臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，像我媽媽也給我推薦過一個鄰居，不符合條件，我媽媽還說‘怎么還有不符合條件一說了’。這個時候我也挺無力的，但不管病人采納不采納，我都還是會從一定的專業(yè)角度再跟他們提出一些求診的建議。”張喬貽表示。

       不過，對張喬貽心理沖擊更大的是，有患者愿意做臨床試驗了，正在篩查中，人就去世了。“腫瘤項目會遇到這種情況，開始確實是挺受不了的，但是，做這一行，也必須要面對這一切。”

       從業(yè)3年，張喬貽感到臨床試驗項目越來越多、越來越豐富，患者的配合度也不斷在提高。

       昂貴而艱難的臨床試驗

       臨床試驗的行業(yè)發(fā)展與藥物研發(fā)的興衰緊密相連。

       據(jù)了解，目前一個藥物從研究開始到上市一般要歷經(jīng)化合物研究、臨床前研究、臨床試驗申請與批準(zhǔn)、臨床研究、藥品注冊申請與審批以及上市后持續(xù)研究。

       其中，臨床研究在整個流程中所花費的時間是最長。這個階段主要分為4期。新藥在批準(zhǔn)上市前，需要進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，而IV期臨床試驗通常在新藥批準(zhǔn)上市后進行。

       據(jù)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科醫(yī)生邵彬介紹，Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，從絕對安全的初始劑量開始，觀察人體對于新藥的耐受程度，同時對人體能夠耐受的劑量進行藥代動力學(xué)研究。

       Ⅱ期臨床試驗是治療作用初步評價階段，目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的有效性和安全性。Ⅲ期臨床試驗是治療作用確證階段，其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的有效性和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。

       藥物研發(fā)是個耗時耗財?shù)倪^程——此前普遍的說法是，研發(fā)出一個新藥要花10年時間，花費10億美元，這還不包括此前對一個疾病的基礎(chǔ)研究可能要花的數(shù)十年時間。

       這個金額估算已算保守。據(jù)美國Tufts新藥研發(fā)中心最新統(tǒng)計，新藥研發(fā)平均成本從20世紀(jì)70年代中期的約1.8億美元，到20世紀(jì)90年代的10億美元，再到21世紀(jì)初已達26億美元；與此同時，新藥臨床I期至批準(zhǔn)上市的成功率已經(jīng)從80年代的23%大幅下降至現(xiàn)在的12%左右。

       而在這些研發(fā)費用中，相當(dāng)大的一部分費用都用在了藥物的臨床試驗上。“臨床試驗的成本占整個新藥開發(fā)成本的60%，這個比例是非常高的。” 致力于藥物臨床試驗研究的國際CRO（Contract Research Organization，醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機構(gòu)）公司精鼎醫(yī)藥亞太區(qū)研發(fā)戰(zhàn)略咨詢部副總裁李長青曾如此表示。

       這一方面是源于各國藥物監(jiān)管機構(gòu)的要求，另一方面是為了進行藥品的療效和安全性驗證。于是，臨床試驗的速度也就關(guān)乎了藥品的上市時間和銷售金額。根據(jù)測算，對于一個年銷售額超過10億美金的藥物，早一天上市就能帶來800萬美金的相應(yīng)收益。

       而隨著大量臨床試驗的進行和對于入組病人的要求日益嚴格，臨床試驗患者入組已經(jīng)是越來越難。相關(guān)研究表明，患者招募目前在臨床試驗中占用了大部分可用時間和資源。

       美國著名的臨床研究信息機構(gòu)Centerwatch 在過去的5年內(nèi)每年對美國和歐洲的臨床試驗進行統(tǒng)計，指出只有10%的臨床試驗?zāi)軌虬磿r完成入組，只有三分之一的臨床試驗機構(gòu)能夠招滿受試對象，大約一半的機構(gòu)被迫延長其招募周期。

       再加上如今全球正面臨重磅藥物時代的結(jié)束、專利懸崖的到來，業(yè)界普遍認為目前全球的藥物研發(fā)及相關(guān)的臨床試驗正處于一個低谷時期。

       國內(nèi)臨床試驗探路

       然而，這個說法或不適用于中國。

       上世紀(jì)90年代，中國成為ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）的觀察員國，開始在臨床研究方面主動與國際接軌。

       隨后，國內(nèi)充足的病源和較低的試驗成本逐漸吸引了羅氏、惠氏、輝瑞等一批跨國醫(yī)藥巨頭在華設(shè)立研發(fā)中心，開展臨床試驗項目，昆泰、科文斯及 Kendles 等跨國 CRO也開始陸續(xù)在中國設(shè)立分支機構(gòu)。

       1998年國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）成立后，制定頒布了一系列藥品管理法規(guī)，強化了藥品審查制度，逐步完善了我國的藥品監(jiān)督管理體系；2003 年頒布了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）規(guī)定，進一步規(guī)范了臨床試驗行業(yè)的發(fā)展。

       2015 年7月，SFDA發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，決定對已申報生產(chǎn)或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查。此公告引發(fā)多家藥企申請撤回藥品注冊申請。

       “這個時間點可以說是行業(yè)發(fā)展的一個重要節(jié)點，之后行業(yè)發(fā)展逐步規(guī)范起來。”多位業(yè)內(nèi)人士對健康界表示。

       “這幾年確實發(fā)展非常快，我們醫(yī)院的情況是從2013年1年3、40個項目發(fā)展到2018年的280多個。”邵彬表示，僅從數(shù)字，就可以看出行業(yè)在這幾年的大步前進。

       據(jù)了解，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院1999年經(jīng)CFDA審核批準(zhǔn)，成為首批抗腫瘤藥物的“國家藥品臨床研究基地”，2011 年7月通過CFDA“國家藥物臨床試驗機構(gòu)”的資質(zhì)認證復(fù)查，主要承擔(dān)抗腫瘤藥物的 I-IV 期臨床試驗實施工作。此前的2000-2013年，醫(yī)院共承擔(dān)了401項臨床試驗。

       據(jù)邵彬醫(yī)生介紹，目前國內(nèi)開展的臨床試驗除了國外一些新藥進入中國所開展的項目外，國內(nèi)藥企的項目主要分為新藥研發(fā)項目和仿制藥項目。

       談及如何選擇臨床試驗項目，邵彬醫(yī)生表示，“從我們的角度考慮，肯定是能給患者帶來受益、最有可能上市的項目是我們最希望做的，科研價值大、臨床價值大都是我們比較樂意做的項目。”據(jù)介紹，2018年北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展的國內(nèi)新藥的Ⅰ期臨床項目達55個，增長幅度很大。

       醫(yī)藥創(chuàng)新浪潮下的行業(yè)爆發(fā)？

       伴隨中國對醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新的支持力度不斷加大，本土藥企發(fā)起的臨床試驗數(shù)量也越來越多，規(guī)模越來越大，已經(jīng)逐漸形成了一個以從事臨床試驗相關(guān)業(yè)務(wù)的企業(yè)集群為核心的行業(yè)。

       國內(nèi)的CRO（Contract Research Organization，醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機構(gòu)）、SMO（Site Management Organization，臨床試驗現(xiàn)場管理組織）等公司從無到有，從小到大。

       “我十年前藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)以后，一心想找臨床試驗方面的工作，可以說把北京相關(guān)的公司面試了個遍，但是機會真的特別少，后來是一個非常幸運的機會才進入到這個行業(yè)。”10年后，運營著厚普醫(yī)藥——一家專門從事臨床實驗受試者招募公司的王亞楠非常感嘆。“現(xiàn)在，不是機會少，而是行業(yè)開始出現(xiàn)缺人的狀況了。”

       資料顯示，躋身國際十大CRO的藥明康德、國內(nèi)龍頭泰格醫(yī)藥業(yè)績增長都十分迅速，并在旗下設(shè)立了專門的公司專注于SMO業(yè)務(wù)，而類似普蕊斯這類獨立SMO也顯示出了良好的業(yè)績增長態(tài)勢。

       “行業(yè)發(fā)展越快，業(yè)務(wù)、崗位也就分的越細，以前只有CRA（Clinical Research Associate臨床監(jiān)查員），事都他一個人干了，后來分出CRC（Clinical research coordinator，臨床協(xié)調(diào)員），現(xiàn)在還有專門從事患者招募的。”一位CRA出身、如今在臨床試驗行業(yè)從事管理工作的人士不禁感嘆。

       對這樣的趨勢，王亞楠認為將長期持續(xù)下去：“最近幾年國家一個大趨勢就是創(chuàng)新藥非常多，所以整個臨床試驗的市場需求一直在增加；而且我們的新藥研發(fā)可以說現(xiàn)在才剛剛起步，后面的空間會越來越大。”

       此言不虛。根據(jù)食藥監(jiān)局藥品審評中心的數(shù)據(jù)，2017年我國化學(xué)創(chuàng)新藥注冊申請品種同比增長45%，批準(zhǔn)的臨床試驗品種同比增長87%。

       不過，伴隨市場需求的爆發(fā)，臨床研究的成本也在水漲船高。“以前做一個項目可能幾百萬、上千萬而已，現(xiàn)在可能幾千萬、上億，現(xiàn)在做不做項目都得考慮以后成本是不是收回來，”某大型藥企工藝開發(fā)總監(jiān)對健康界表示。“現(xiàn)在整個臨床試驗各個環(huán)節(jié)的要求，都越來越規(guī)范，人員設(shè)置的相應(yīng)增加，這些都會帶來成本的增加。”

       據(jù)了解，在國內(nèi)，一項新藥臨床試驗開展前，項目申辦方需要獲得CFDA審批通過的臨床試驗新藥批件，并獲得開展研究的醫(yī)院倫理委員會倫理審批批件，二者都審核通過后，申辦方方可開展臨床試驗，并全程接受CFDA的監(jiān)管。

       而我國在臨床試驗機構(gòu)的認證方面實行準(zhǔn)入制，醫(yī)院必須達到 CFDA 的各種要求，才會被授予做臨床試驗的資質(zhì)。然而，這一數(shù)字在目前僅為700多，與此對應(yīng)的是全國有2萬多家醫(yī)院；臨床試驗對大多數(shù)患者有些不可得。

       此外，不同的試驗機構(gòu)之間也缺乏消息溝通平臺，一些試驗項目招募不到合適的患者，一些想?yún)⒓拥幕颊哒也坏胶线m的項目。據(jù)不完全統(tǒng)計，在中國進行的臨床試驗只有45%能夠按時完成入組。

       “的確是這個情況，所以我們也會做一些工作，讓更多的醫(yī)生和患者了解臨床試驗，這對整個行業(yè)、對患者都是非常有益的，”據(jù)王亞楠介紹，“絕大部分醫(yī)生還是非常認同臨床試驗的，因為這些醫(yī)生也希望自己的患者能有更多更好的治療方式可以選擇。”據(jù)了解，厚普醫(yī)藥還通過與醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺零氪科技合作，利用大數(shù)據(jù)技術(shù)，定位不同病種患者的集中區(qū)域，通過技術(shù)更高效地招募受試者。

       “創(chuàng)新藥是未來，行業(yè)發(fā)展會越來越專業(yè)。”多位業(yè)內(nèi)人士表示，也許近一段時間因為“4+7”帶量采購會帶來一定數(shù)量的臨床試驗項目，但創(chuàng)新藥研發(fā)的蓬勃將長期為這個行業(yè)帶來源動力。

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