合成化學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新讓眾多突破性療法成為可能，在過去的一個(gè)世紀(jì)里大大改善了人類健康。面對(duì)醫(yī)藥領(lǐng)域的諸多挑戰(zhàn)，在合成化學(xué)方面的持續(xù)創(chuàng)新將是推動(dòng)下一波藥物開發(fā)的必需動(dòng)力。創(chuàng)新的合成手段不但讓我們可以合成以前無法獲得的化學(xué)物質(zhì)，而且激勵(lì)我們嘗試設(shè)計(jì)和構(gòu)建化學(xué)物質(zhì)的新理念。近日《科學(xué)》雜志上的一篇綜述對(duì)近來最重要的合成化學(xué)進(jìn)展進(jìn)行了盤點(diǎn)。我們今天將與讀者分享其中的精彩內(nèi)容。

       合成化學(xué)的創(chuàng)新為何能幫助解決醫(yī)藥領(lǐng)域的挑戰(zhàn)

       醫(yī)藥行業(yè)目前面對(duì)眾多挑戰(zhàn)：對(duì)還未澄清生物機(jī)制的復(fù)雜疾病的關(guān)注日益增加；行業(yè)環(huán)境變化迅速，而且競(jìng)爭激烈。在這樣具有挑戰(zhàn)性的環(huán)境下，藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家們必須選擇與人類疾病相關(guān)的生物靶標(biāo)，并且發(fā)現(xiàn)安全有效的治療分子來調(diào)控這些靶標(biāo)。突破性合成手段的發(fā)現(xiàn)可以真正為藥物發(fā)現(xiàn)過程帶來革新。合成化學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新能夠讓藥物開發(fā)人員以經(jīng)濟(jì)有效的方法，更快地合成具有生物活性的復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)。

       例如，分子內(nèi)N-H卡賓插入化學(xué)的應(yīng)用為β-內(nèi)酰胺類抗生素的合成帶來了深遠(yuǎn)的影響。在上世紀(jì)50年代，合成像青霉素這樣的抗生素對(duì)藥物化學(xué)家來說是個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。由于缺乏有效的合成手段，對(duì)這類抗生素的構(gòu)效關(guān)系（SAR）的研究也受到了限制。而分子內(nèi)N-H卡賓插入化學(xué)的應(yīng)用為合成這類β-內(nèi)酰胺類抗生素帶來了顛覆性的解決方案。這一合成方法隨后被用于無數(shù)種抗感染化合物，其中包括硫霉素（thienamycin）。而它帶來了抗生素亞胺培南（imipenem）的發(fā)現(xiàn)和工業(yè)化制造。這個(gè)例子表明，新的合成工藝讓創(chuàng)新分子設(shè)計(jì)成為可能，打開了合成原先無法獲得的具有高度治療價(jià)值的分子的通道。

       另一個(gè)例子發(fā)生在治療慢性丙肝感染的靶向療法領(lǐng)域，對(duì)丙肝病毒（HCV）NS3/4a蛋白酶的結(jié)構(gòu)分析表明，這種蛋白酶的抑制劑需要大環(huán)（macrocyclic）結(jié)構(gòu)才能提供與蛋白活性位點(diǎn)足夠的親和力，從而抑制這一病毒蛋白酶的作用。關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)（ring-closing metathesis）的應(yīng)用為合成多種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑帶來了突破性進(jìn)展。它不但帶來了6種獲批抗丙肝藥物，還讓對(duì)其它相關(guān)大環(huán)分子的開發(fā)成為可能。

       在這兩個(gè)例子中，新的化學(xué)合成通路的發(fā)現(xiàn)，改變了科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)和構(gòu)建分子的思路，拓展了可以觸及的化學(xué)空間，從而讓分子擁有了未來候選藥物需要的生物活性。醫(yī)藥行業(yè)開發(fā)滿足未竟醫(yī)療需求的分子，并且經(jīng)濟(jì)有效地將它們送給患者的能力，離不開合成手段方面的持續(xù)革新。從這個(gè)角度來說，我們需要在以下三個(gè)方面進(jìn)行投資：創(chuàng)新合成手段，合成化學(xué)與生物分子之間的交織，和加快創(chuàng)新合成手段發(fā)現(xiàn)速度的新技術(shù)。

       合成手段的創(chuàng)新

       在過去20年里，數(shù)位科學(xué)家因?yàn)榘l(fā)明新的合成手段而獲得了諾貝爾獎(jiǎng)的肯定。這些化學(xué)合成手段不但影響到了整個(gè)合成化學(xué)領(lǐng)域，而且為藥物化學(xué)帶來了新的研究方向。

       例如：隨著過渡金屬催化流程的發(fā)展，應(yīng)用尖端技術(shù)來可控地激活C-H鍵并對(duì)復(fù)雜先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行功能化，改變了類似物的合成方式。尤其是在先導(dǎo)化合物優(yōu)化的晚期對(duì)特定C-H鍵進(jìn)行高效、高產(chǎn)量、可控的氟化和三氟甲基化，能夠在不需要從頭合成的情況下，有望讓先導(dǎo)化合物擁有更好的靶點(diǎn)親和力和代謝穩(wěn)定性。

       另一個(gè)例子是，基于單電子轉(zhuǎn)移過程的脫羧反應(yīng)和鎳活化的親電試劑的結(jié)合，提供了一種促使Sp2-Sp3和Sp3-Sp3碳碳鍵進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)的常用方法。這種合成方法確立了一種新的理念，它把羧酸官能團(tuán)視為掩蔽的交叉偶聯(lián)前體。這擴(kuò)展了這一在化學(xué)原料中無處不在的官能團(tuán)的合成潛力。而且，利用與光氧化還原反應(yīng)構(gòu)成的協(xié)同催化能讓C-O和C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)能夠在更溫和的條件下進(jìn)行。這讓這些手段能夠被用于合成更多與藥物相關(guān)的底物。對(duì)抗血小板藥物tirofiban的簡潔合成，就是醫(yī)藥行業(yè)能夠迅速利用這些手段促進(jìn)藥物研發(fā)的優(yōu)秀案例。隨著這一領(lǐng)域的研究不斷激增，我們可以期待更多的突破，它們將會(huì)改變分子的設(shè)計(jì)和構(gòu)建方式。

       合成化學(xué)和生物分子的交匯

       包括蛋白、核酸和聚糖在內(nèi)的生物大分子，通過自然進(jìn)化，能夠在高度復(fù)雜的環(huán)境中達(dá)到卓越的特異性和功能。這些特性對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)來說，不管是從靶點(diǎn)角度，還是從治療角度都非常吸引人?；趩慰寺】贵w，多肽和RNA的療法獲得成功，證明了大自然平臺(tái)提供的醫(yī)藥產(chǎn)品的威力。融合合成化學(xué)和生物合成化學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，將幫助人們駕馭這些天然大分子，并且在三個(gè)方面擴(kuò)展對(duì)生物分子的有用操作：將它們作為創(chuàng)新和特異性轉(zhuǎn)化反應(yīng)的催化劑，作為偶聯(lián)物用于創(chuàng)新生物偶聯(lián)化學(xué)，以及開發(fā)創(chuàng)新和優(yōu)化的治療模式。

       生物催化劑

       在分子生物學(xué)、生物信息學(xué)和蛋白工程學(xué)方面的長足進(jìn)步，使得開發(fā)具有穩(wěn)定性、活性和卓越特異性的生物催化劑成為可能。2018年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了“酶定向演化”的先驅(qū)Frances Arnold教授就是這一領(lǐng)域研究重要性的證明。如今，生物催化劑在藥物研發(fā)方面的應(yīng)用變得更為廣泛，它們可以作為藥物代謝物合成的重要方式，或者作為快速合成類似物的工具。

       例如，2’,3’-cGAMP是STING蛋白的內(nèi)源性激動(dòng)劑，而STING蛋白在激活先天免疫細(xì)胞方面有重要功能。這激發(fā)了醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域合成2’,3’-cGAMP的環(huán)狀二核苷酸（CDN）類似物的濃厚興趣。用純化學(xué)過程合成CDNs，通常非常繁瑣，而且產(chǎn)量很低。但是研究人員發(fā)現(xiàn)，催化生成2’,3’-cGAMP的內(nèi)源酶cGAS可以被改進(jìn)，用于作為生產(chǎn)非天然CDNs的生物催化劑。這一發(fā)現(xiàn)大大加快了STING激動(dòng)劑的優(yōu)化過程。

       對(duì)于合成化學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)領(lǐng)域未解決的問題，生物催化劑的研究投入將帶來創(chuàng)新解決方法。

       生物偶聯(lián)化學(xué)

       在過去20年里，有選擇性地偶聯(lián)生物大分子的技術(shù)有了顯著進(jìn)步，讓藥物研發(fā)人員能夠在蛋白的特定位點(diǎn)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。這對(duì)抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）領(lǐng)域的發(fā)展起到重要影響。第一代ADCs為異質(zhì)性偶聯(lián)物，這意味著偶聯(lián)反應(yīng)可以發(fā)生在蛋白表面的不同賴氨酸或半胱氨酸上。而第二代ADCs絕大部分為同質(zhì)性偶聯(lián)物。而且越來越多的證據(jù)表明，偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)生的位點(diǎn)是決定ADC表現(xiàn)的重要因素。

       得益于在這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展，研究人員可以在野生型蛋白的N端或者C端進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。這可以防止對(duì)蛋白功能或二級(jí)結(jié)構(gòu)不必要的破壞。特異性N端偶聯(lián)化學(xué)反應(yīng)的開發(fā)，和對(duì)應(yīng)的對(duì)蛋白底物C端的脫羧烷基化反應(yīng)的應(yīng)用，為在復(fù)雜生物大分子中完成高度位點(diǎn)特異性偶聯(lián)反應(yīng)提供了新的洞見。這些反應(yīng)利用了局部堿度和電離勢(shì)的區(qū)別，借助了生物大分子提供的復(fù)雜性。

       合成創(chuàng)新與治療模式

       隨著合成化學(xué)，生物偶聯(lián)和生物合成化學(xué)領(lǐng)域進(jìn)展的融合，從化學(xué)合成的小分子，到生物表達(dá)的大單克隆抗體，在廣泛的療法空間里，我們改善治療模式的能力也得到了提高。合成多肽、寡核苷酸和生物偶聯(lián)物方面的進(jìn)展讓它們可以被用來靶向那些依靠小分子和抗體平臺(tái)“無法成藥”的靶點(diǎn)。這些化學(xué)合成方面的進(jìn)展激發(fā)新治療模式平臺(tái)的產(chǎn)生，擴(kuò)展了我們可以靶向的生物靶標(biāo)的范圍。

       例如，基于寡核苷酸的療法成功的關(guān)鍵在于將硫代磷酸酯引入到寡核苷酸的骨架中。這不但改善了寡核苷酸的穩(wěn)定性，而且讓它們更容易滲透細(xì)胞膜，從而幫助向細(xì)胞內(nèi)遞送。雖然這些對(duì)寡核苷酸穩(wěn)定性和遞送能力的改進(jìn)讓創(chuàng)新療法能夠進(jìn)入臨床，但是很多基于寡核苷酸的療法仍然需要高劑量來克服遞送方面的屏障，這會(huì)增加毒副作用，從而限制它們的使用范圍。進(jìn)一步改進(jìn)寡核苷酸的穩(wěn)定性和效力，將有助于擴(kuò)展它們的治療指數(shù)并且降低所需劑量。

       有趣的是，目前引入硫代磷酸酯的方法而生成的寡核苷酸鏈，是由不同立體異構(gòu)體組成的混合物。不同立體異構(gòu)體具有不同的效力和穩(wěn)定性。這一領(lǐng)域的最新化學(xué)合成進(jìn)展讓研究人員能夠合成立體結(jié)構(gòu)一致的反義寡核苷酸，它們與立體異構(gòu)體混合物相比具有更好的臨床前表現(xiàn)。

       加快創(chuàng)新的科技

       由于醫(yī)藥行業(yè)需要發(fā)明并且迅速將藥物帶給患者，我們必須投資那些有可能大幅度加快發(fā)現(xiàn)和工業(yè)化創(chuàng)新合成方法的科技。生物學(xué)中的高通量篩選是活性化合物發(fā)現(xiàn)的基石。近些年來，醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)策略性地為化學(xué)投資建立了HTE工具，讓科學(xué)家們可以同時(shí)通過上百個(gè)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)性假說。

       在完成傳統(tǒng)單反應(yīng)評(píng)估的時(shí)間段里，決定反應(yīng)后果的不同參數(shù)，包括離散變量（催化劑、試劑、溶劑、添加劑）和連續(xù)變量（溫度、濃度、化學(xué)計(jì)量），能夠平行地被全面探索。因此，合成化學(xué)家現(xiàn)在可以獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與以前相比，得到了指數(shù)級(jí)別的擴(kuò)增。最近從頭到尾使用HTE進(jìn)行合成工藝開發(fā)的例子之一，是發(fā)現(xiàn)合成抗病毒 藥物letermovir所需的有機(jī)催化，對(duì)映選擇性，aza-Michael化學(xué)反應(yīng)。在這項(xiàng)研究中，一系列有效的合成通路被化學(xué)家們構(gòu)想出來，然后通過使用HTE，關(guān)鍵性轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以被平行評(píng)估。

       在這一研究和其它研究中，創(chuàng)新的鍵形成反應(yīng)由化學(xué)家構(gòu)思，再通過HTE發(fā)現(xiàn)，然后迅速得到工業(yè)化推廣并用于對(duì)后期候選藥物的商業(yè)化生產(chǎn)。

       HTE工具也開始對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生影響。預(yù)先設(shè)置劑量的反應(yīng)特異性HTE篩選試劑盒，在開發(fā)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室中可以幫助研究人員快速發(fā)現(xiàn)用于合成復(fù)雜底物的反應(yīng)條件。這些HTE試劑盒中包括了實(shí)驗(yàn)室最成功和最普遍的催化劑系統(tǒng)。

       將HTE微型化到納摩爾級(jí)別，可以讓研究人員在1天時(shí)間里同時(shí)完成超過1500個(gè)微克級(jí)別的實(shí)驗(yàn)，從而迅速發(fā)現(xiàn)合適的反應(yīng)條件來探索化學(xué)空間，并且加快藥物發(fā)現(xiàn)過程。而且HTE可以加快生成多樣復(fù)雜的分子矩陣的速度，將它們與生物測(cè)試結(jié)合起來，能夠從根本上改變藥物開發(fā)的運(yùn)行方式。

       計(jì)算機(jī)輔助手段

       使用計(jì)算機(jī)輔助手段來指導(dǎo)合成化學(xué)，正在成為藥物發(fā)現(xiàn)過程中的重要一環(huán)。計(jì)算化學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)過去10年間的進(jìn)展在新催化劑設(shè)計(jì)領(lǐng)域已經(jīng)產(chǎn)生了真實(shí)的影響，在反應(yīng)預(yù)測(cè)等其它領(lǐng)域也表現(xiàn)出潛力。應(yīng)用深度學(xué)習(xí)可能發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)反應(yīng)，并擴(kuò)展獲得新的藥物化學(xué)物質(zhì)的能力。

       應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)來解決合成領(lǐng)域中的問題得到了很多關(guān)注和興趣。一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域是使用算法來安排目標(biāo)分子的合成路徑。最近的一項(xiàng)研究讓45名化學(xué)系學(xué)生在雙盲情況下評(píng)估目標(biāo)分子的合成途徑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些學(xué)生無法在文獻(xiàn)中的合成路徑和由機(jī)器學(xué)習(xí)建議的合成路徑中分出高下。

       機(jī)器學(xué)習(xí)的下一步發(fā)展依賴于科學(xué)和專利文獻(xiàn)中的海量公共數(shù)據(jù)。在預(yù)測(cè)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)的質(zhì)量、廣度、深度和密度對(duì)訓(xùn)練高準(zhǔn)確率模型非常關(guān)鍵。在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中包括成功和失敗的轉(zhuǎn)化案例也非常重要。HTE是一個(gè)很有吸引力的互補(bǔ)科技，它能夠通過生成適用于模型的數(shù)據(jù)來增強(qiáng)已有數(shù)據(jù)集。

       展望未來

       合成化學(xué)方面的突破已經(jīng)激發(fā)了具有重要治療價(jià)值的新藥的研發(fā)。然而，合成化學(xué)領(lǐng)域仍然有很多未被解決的問題，它們限制了分子設(shè)計(jì)的速度和廣度。最近，這一領(lǐng)域的關(guān)鍵意見領(lǐng)袖（KOL）在一場(chǎng)峰會(huì)中，對(duì)這一領(lǐng)域尚未解決的關(guān)鍵性問題，以及能夠?qū)︶t(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生重大影響的合成方法研究領(lǐng)域進(jìn)行了討論。

       從討論中產(chǎn)生的最有趣的想法是“分子編輯”的概念。這一概念指的是能夠?qū)σ粋€(gè)具有高度功能性的化合物進(jìn)行高度特異性的任何修改，包括加入、刪除或者置換原子。下面的示意圖勾畫出從一個(gè)復(fù)雜的先導(dǎo)化合物骨架，可以通過位點(diǎn)特異性C-H功能化，雜芳族還原，環(huán)擴(kuò)展和環(huán)收縮來生成不同的類似物。特異性修改這一骨架的威力在于它能夠避免合成類似物的潛在冗長合成過程，同時(shí)消除了合成過程中的障礙對(duì)分子設(shè)計(jì)造成的局限。我們預(yù)計(jì)在“分子編輯”領(lǐng)域的突破將改善分子發(fā)明的速度和質(zhì)量，加快新藥好藥出現(xiàn)的速度。

       對(duì)合成化學(xué)和化學(xué)科技的持續(xù)投資需要醫(yī)藥行業(yè)與領(lǐng)先學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的合作，它有可能推動(dòng)這一領(lǐng)域發(fā)展，讓對(duì)化學(xué)空間的探索不再受到合成復(fù)雜性的限制。那時(shí)，唯一的局限是化學(xué)家的想象力，這將讓發(fā)現(xiàn)治療疾病的化學(xué)物質(zhì)的速度提高到前所未有的程度。

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