圖一 托法替尼
托法替尼（Tofacitinib）是輝瑞公司開發(fā)的一種JAK抑制劑，于2012年12月獲得FDA上市許可，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，它可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻斷多種炎性細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，既有研究表明托法替尼對除類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外，也對潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病等多種炎癥相關(guān)疾病有良好的治療效應(yīng)。
圖二 托法替尼逆合成分析
作為首個上市的JAK選擇性抑制劑，托法替尼的價格卻也讓人望而卻步，60片/瓶的售價高達(dá)4284美元（5 mg/片，10 mg/片），平均每片托法替尼需要71美元，對于普通家庭來說，確實是一大負(fù)擔(dān)，不過托法替尼在中國的化合物專利保護將在2020年過期，目前已有四川科倫、正大天晴、齊魯藥業(yè)三家公司展開仿制研發(fā)。托法替尼的結(jié)構(gòu)可分解為兩部分：手性哌 啶A和雜環(huán)B，兩者可通過N-烷基化反應(yīng)組裝，其中手性中間體A是托法替尼生產(chǎn)的主要成本來源，同時也是工藝的瓶頸，由于其結(jié)構(gòu)中含有兩個手性中心，在制備中不僅需要解決對映選擇性的問題，還要具備很好的非對映選擇性，這無疑對高效的仿制帶來困難，本文簡要介紹Pfizer的專利路線，并以最近刊登在OPR&D上的一篇文章為參考，闡述AR-DKR反應(yīng)在中間體A合成中應(yīng)用。
圖三 AR-DKR反應(yīng)
AR-DKR反應(yīng)是指“不對稱還原—動態(tài)動力學(xué)拆分反應(yīng)”，早在1979年就有相關(guān)報道出現(xiàn)，反應(yīng)底物通常為酮或者亞胺，在高手性區(qū)分的催化劑下，發(fā)生不對稱還原反應(yīng)，而此類反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于α位的消旋化速率krac要遠(yuǎn)大于兩種異構(gòu)體的氫化速率k1或者k2，選擇不同的手性催化劑，k1、k2的差異不同，可以實現(xiàn)目標(biāo)手性底物的制備，通過此方法可以高效的制備含有雙手性中心的醇或者胺，而此兩類結(jié)構(gòu)在藥物中也很常見，如加蘭他敏、奧格列汀、甲砜霉素等，關(guān)于AR-DKR更為詳細(xì)的介紹，可參考文末引用資料。
圖四 Pfizer專利路線
Pfizer在其早期專利中公布的工藝路線還是采用經(jīng)典的手性拆分法，但始終會造成至少50%的物料損失，在2007年公布的一篇專利中描述了不對稱氫化去芳構(gòu)化的路線，但是dr值或ee值均不理想（圖三），因此世界各地的很多研究小組積極開展對中間體A的制備優(yōu)化研究，包括手性拆分、采用手性原料（氨基酸、蘋果酸等）、不對稱氫化等，但是仍然未能有一個非常理想的解決方案！
圖五 托法替尼中間體A的ARA-DKR反應(yīng)分析
在最新一期OPR&D雜志上，奧地利化學(xué)家Laurent Lefort報道了采用ARA-DKR反應(yīng)制備中間體的A方法，以廉價易得的化合物1為起始原料，MeI甲基化后脫羧，兩步反應(yīng)得到不對稱反應(yīng)底物3。在進(jìn)行不對稱反應(yīng)之前，要考慮到以下幾點問題：1、亞胺的α位消旋化速率能否遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于氫化反應(yīng)速率；2、亞胺的E/Z構(gòu)型是否會對催化劑的手性識別產(chǎn)生影響；3、以酮3作為底物，原位生成亞胺中間體，要保證酮不能夠被還原，而僅有生成的中間體亞胺能被還原；4、最終產(chǎn)物A的非對映選擇性（dr）以及對映選擇性（ee）。
圖六 初步的篩選結(jié)果
為了探索合適的催化劑和配體以及底物的反應(yīng)性質(zhì)，首先將3制備成亞胺，排除酮還原副反應(yīng)的影響，根據(jù)經(jīng)驗選擇Ir催化劑和12種手性配體，在不同的溶劑中，加碘或不加碘（碘是Ir催化氫化常見的活化劑）進(jìn)行還原，結(jié)果顯示，大多數(shù)反應(yīng)都能夠取得較好的非對映選擇性（dr），但對映選擇性（ee）僅有36%。以上數(shù)據(jù)表明，3a消旋化速率krac未能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于氫化速率kH，因此導(dǎo)致ee值較低，而理想的dr則表明Ir催化體系是合適的，因此問題的關(guān)鍵在于如何促進(jìn)底物的消旋化和合適配體的選擇。在上述反應(yīng)條件中添加強堿tBuOK，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有少數(shù)反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的dr值，而ee值并未得到提高，可能是強堿破壞了手性配體，導(dǎo)致催化劑轉(zhuǎn)變成非手性物質(zhì)，因此強堿在該體系中并不合適。除了強堿外，酸也可以催化該消旋化反應(yīng)，將3a和氘代醋酸混合后利用1H NMR分析，發(fā)現(xiàn)能夠很順利的發(fā)生消旋化。
圖七 反應(yīng)的優(yōu)化
經(jīng)過上述的分析和探索后，直接采用化合物3作為反應(yīng)底物，加入NH2Me•AcOH和醋酸，原位生成亞胺，發(fā)生不對稱還原胺化，在該體系中，醋酸不僅能夠催化亞胺的生成，同時也可以促進(jìn)消旋化，另外有報道顯示在Ir催化的不對稱還原胺化中，加入醋酸能夠提高催化劑的活性。在上述條件下反應(yīng)，產(chǎn)物的dr選擇性得到了保留，同時ee提高到了72%，說明發(fā)生了有效的消旋化，升高反應(yīng)溫度至70 oC發(fā)現(xiàn)即使不加醋酸，也能夠發(fā)生消旋化過程，而提高S/C，且de和ee均有所提高。
上述反應(yīng)策略，在條件下能夠獲得72% ee和95% dr，但這仍然還不夠理想，手性藥物的ee至少要達(dá)到99%以上，不過該路線簡短可靠，僅需三步反應(yīng)就能得到中間體A，通過與L-酒石酸重結(jié)晶的方法可以提高ee，此外，AR-DKR反應(yīng)僅一步便可完成雙手性中心的構(gòu)建，顯示出巨大潛力，也為國內(nèi)藥企仿制托法替尼提供一種思路。
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