新聞事件
這一期的《自然》雜志發(fā)表了一篇華盛頓大學(xué)和斯坦福大學(xué)科學(xué)家合作從頭設(shè)計(jì)選擇性激活I(lǐng)L2 beta、gama（IL2Rbg）二聚受體、而沒有CD25/CD215受體活性的多肽激動劑文章。這個被稱作新-2/15的多肽有100個氨基酸，可以高強(qiáng)度與IL2Rbg但與CD25(IL2的另一個受體)、CD215(IL15的另一個受體)無結(jié)合。和天然IL2比這個多肽熱穩(wěn)定性更好、活性更高、免疫原性更低、安全窗口更大。新-2/15在直腸癌、惡黑動物模型顯示很好活性，其抗體與天然IL2無交叉活性，但半衰期仍然較短。
藥源解析
IL2和IL15是兩個重要的細(xì)胞因子，都是現(xiàn)在IO熱門靶點(diǎn)。二者共用IL2Rbg、但分別與CD25、CD215高強(qiáng)度結(jié)合。IL2是最早上市的免疫療法藥物，但因半衰期短、系統(tǒng)給藥**很大所以使用不多，只批準(zhǔn)用于腎癌和惡黑。雖然人體**來源不十分清楚但動物實(shí)驗(yàn)表明CD25活性是**主要來源?，F(xiàn)在去除CD25活性主要靠化學(xué)修飾如PEG化和突變，但這樣的改造選擇性改善有限，有時還會影響活性、穩(wěn)定性等。融合蛋白雖然延長半衰期，但因?yàn)榉肿犹笥锌赡苡绊懡M織滲透。另外因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)與天然IL2過于接近如果產(chǎn)生中和抗體會殃及內(nèi)源性IL2。
全新骨架的IL2Rbg激動劑可能同時解決這些問題。內(nèi)源性信號分子通常與很多受體結(jié)合，如5HT有14個已知受體。機(jī)體通過局部合成和清除這些信號分子達(dá)到選擇性、召之即來揮之即去，不存在系統(tǒng)給藥的**問題。所以這些內(nèi)源性分子本身成藥性較差，但選擇性受體亞型激動劑或拮抗劑卻是藥物的主要來源，大分子藥物和激酶抑制劑大規(guī)模來襲之前市場上50%藥物是GPCR配體。這些藥物分子雖然與內(nèi)源性結(jié)構(gòu)上難免有相似之處、但有時可以相差極大，所以系統(tǒng)給藥也有足夠選擇性。新-2/15與天然IL2只有20%左右同源性。
這個設(shè)計(jì)從IL2的四個已知螺旋片段開始，其中H2主要與CD25結(jié)合、是主要需要修改的部分。作者首先通過計(jì)算機(jī)模擬一系列用不同多肽鏈接與這幾個螺旋組合與IL2Rbg結(jié)合能選出一些篩選化合物，然后實(shí)驗(yàn)測定、選出活性的苗頭化合物。第二步是用單點(diǎn)突變進(jìn)一步優(yōu)化活性，然后再把有益單點(diǎn)突變排列組合找到先導(dǎo)物。第三步是通過改變鏈接長度優(yōu)化熱穩(wěn)定性，最后找到這個所謂的“新-2/15”。這個多肽結(jié)合IL2Rbg活性優(yōu)于天然IL2、但無CD25活性。細(xì)胞活性也高于IL2（~10x），熱穩(wěn)定性更是高很多，80C兩小時還沒問題、而天然IL2十分鐘就歇菜了。
動物實(shí)驗(yàn)中新-2/15因?yàn)闊oCD25活性所以擴(kuò)增Treg能力不如IL2，CD8/Treg比例高于IL2。這對腫瘤免疫療法很重要，因?yàn)門reg被認(rèn)為是免疫抑制性T細(xì)胞、而CD8是殺傷性的。在CT26直腸癌模型中新-2/15單方比IL2療效更好，在B16F10惡黑模型中與一個叫做TA99的抗體聯(lián)用優(yōu)于IL2/TA99組合，安全性也更好。IL2/TA99組合導(dǎo)致動物體重下降，而新-2/15/TA99組合對體重幾乎沒有影響。順便說一句，體重下降是藥物**的一個主要指標(biāo)，可以想象找到安全有效的減肥藥有多么困難。
2018年被稱作細(xì)胞因子之年，主要誘因是CD122受體選擇性激動劑、IL2制劑NKTR214年初被施貴寶高價收購。NKTR與新-2/15功能上很相似，都是因?yàn)镃D25活性相對低所以選擇性擴(kuò)增CD8。雖然NKTR214后來在更廣泛患者的應(yīng)答率沒有早期小型試驗(yàn)數(shù)據(jù)好，但NKTR214與Opdivo在多個實(shí)體瘤的晚期臨床已經(jīng)開始。IL15也是一個熱門抗癌細(xì)胞因子，今天NantWest開始一個IL15制劑N-803的組合臨床試驗(yàn)。內(nèi)源性細(xì)胞因子修飾存在諸多問題，無論這些試驗(yàn)成功失敗都不會減慢尋找類似新-2/15這樣選擇性配體的步伐。
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