12月26日，《細(xì)胞報(bào)告》期刊在線發(fā)表了題為《人源GluN1/GluN2A NMDA受體質(zhì)子敏感性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》的研究性論文，該研究由中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心竺淑佳研究組，浙江大學(xué)冷凍電鏡中心張興研究組及中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所羅成研究組合作完成。該研究首次解析了人源NMDA (N-methyl-D-aspartic acid，即N-甲基-D-天冬氨酸)受體GluN1/GluN2A亞型近原子分辨率的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，并探究了其質(zhì)子敏感性的分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
作為興奮性離子型谷氨酸受體家族的核心成員之一，NMDA受體在神經(jīng)發(fā)育及形成、學(xué)習(xí)與記憶的可塑性中發(fā)揮著重要的作用。NMDA受體功能障礙與諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，如腦缺血、抑郁癥、中風(fēng)、**分裂癥、帕金森病及阿爾茲海默癥等。因此，NMDA受體一直是神經(jīng)藥理學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及藥物靶點(diǎn)。在拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu)上，NMDA受體形成異源四聚體離子通道蛋白。兩個(gè)GluN1是必須亞基，另外兩個(gè)GluN2（2A-2D）亞基的組成決定離子通道的生物物理學(xué)特性。GluN2A與GluN2B主要表達(dá)在與學(xué)習(xí)/記憶密切相關(guān)的皮層及海馬區(qū)域。GluN2B在動(dòng)物出生前腦內(nèi)占主導(dǎo)性表達(dá)，出生后逐漸減少，并分布于突觸外區(qū)域；GluN2A表達(dá)隨年齡逐漸增多，主要分布于突觸后膜上。之前的研究主要集中在GluN1/GluN2B亞型的三維結(jié)構(gòu)及構(gòu)象變化上，而在成年突觸后膜上占主導(dǎo)表達(dá)地位的GluN1/GluN2A亞型知之甚少。
在興奮性突觸信號(hào)的傳遞過程中，突觸前膜在釋放谷氨酸的同時(shí)也會(huì)釋放氫離子，這些氫離子對(duì)NMDA受體的通道活性起抑制作用。但到目前為止，氫離子抑制NMDA受體活性的作用機(jī)制尚不明確。竺淑佳組的研究實(shí)習(xí)員張金寶通過多個(gè)突變體的篩選，純化并得到了穩(wěn)定表達(dá)的人源GluN1/GluN2A NMDA受體，并與浙江大學(xué)電鏡平臺(tái)工程師常勝海一起通過單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了不同pH條件下人源GluN1/GluN2A亞型NMDA受體的三維構(gòu)象。通過比較高/低pH條件下的構(gòu)象差異，研究人員不僅證明了質(zhì)子傳感器主要存在GluN2A亞基的N-末端結(jié)構(gòu)域（N-terminal domain， GluN2A-NTD），還解析了質(zhì)子傳感器對(duì)離子通道的變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制。在高pH條件下，GluN2A亞基的N-末端結(jié)構(gòu)域保持開放且扭轉(zhuǎn)的構(gòu)象；在質(zhì)子化過程中，N-末端結(jié)構(gòu)域向關(guān)閉及去扭轉(zhuǎn)構(gòu)象轉(zhuǎn)變。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)N-末端結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化通過變構(gòu)作用影響激動(dòng)劑結(jié)合域的構(gòu)象重組，進(jìn)而引起門控通道的關(guān)閉。同時(shí)，上海藥物所博士研究生徐盼通過分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)以上結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證。此項(xiàng)工作豐富了NMDA受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)和神經(jīng)藥理學(xué)研究，為藥物設(shè)計(jì)、篩選及新藥研發(fā)提供重要的理論依據(jù)。
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