12月17日，NMPA發(fā)出第一個(gè)國產(chǎn)PD-1抑制劑的NDA，12月20日，君實(shí)生物公告其特瑞普利單抗（拓益、JS001）已經(jīng)獲得GMP證書。這也預(yù)示著PD-1市場的競爭進(jìn)入一個(gè)新階段，而現(xiàn)在大家最關(guān)注的問題應(yīng)該就是國產(chǎn)PD-1將如何定價(jià)。
在去年年底，我們就預(yù)測BMS和MSD將打破常規(guī)以遠(yuǎn)低于美國的市場價(jià)格進(jìn)入中國。在6月7月，Opdivo和Keytruda先后在國內(nèi)獲批，而上市價(jià)格也是美國的1/2都不到，如果算上贈藥等其他折扣價(jià)格可能更低。如此低的價(jià)格留給國內(nèi)企業(yè)的空間還有多少呢？
決戰(zhàn)肺癌
在今年7月，在Keytruda獲批之前，德意志銀行的分析師Jack Hu就曾進(jìn)行一項(xiàng)針對醫(yī)生的調(diào)研，從而來了解醫(yī)生對PD-1藥物觀點(diǎn)。在他的模型中，MNC進(jìn)醫(yī)保前的價(jià)格為40萬每年，而國產(chǎn)在20萬每年，假設(shè)進(jìn)醫(yī)保之后，MNC和國產(chǎn)均降價(jià)50%，年費(fèi)用分別為20萬和10萬。他預(yù)計(jì)PD-1在中國市場年銷售峰值將在280億到350億之間，而肺癌將占到42%市場份額，肝癌、胃癌和食道癌則分別占有21%、17%和8%的市場。
那我們就從市場的肺癌來看吧，在國內(nèi)獲批非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，至今只有Opdivo，Keytruda和JS001首個(gè)適應(yīng)癥均是黑色素瘤。但是，縱觀整個(gè)臨床開發(fā)，已經(jīng)上市和即將上市的信達(dá)IBI308，恒瑞的SHR1210，百濟(jì)的BGB-A317都在進(jìn)行肺癌的晚期臨床開發(fā)。
由于用法，定價(jià)等關(guān)系，最終年用藥費(fèi)用會差異很大，所以我們不能以單位定價(jià)來簡單對比價(jià)格。至今批準(zhǔn)三種PD-1在肺癌的適應(yīng)癥上都是根據(jù)體重來確定用量，Opdivo每兩周用藥一次3mg/KG，Keytruda則是每三周用藥一次2mg/KG，JS001則是前四周一次3mg/KG，之后每兩周一次，A317和IBI308均為200mg固定劑量、恒瑞在進(jìn)行II期臨床則是同時(shí)對比了3mg/KG兩周一次和固定計(jì)量200mg每兩周一次兩種劑量。以上用法均為chinadrugtrial上公開臨床信息整理。剔除包裝產(chǎn)生的影響，假設(shè)國產(chǎn)PD-1定價(jià)在2,500元/100mg，我們簡單的測算了PD-1單藥治療肺癌的年使用費(fèi)用。
PD-1藥物NSCLC用量
假如Opdivo和Keytruda都算上50%折扣/贈藥，年使用費(fèi)用應(yīng)該在15-18萬左右，而國產(chǎn)PD-1如果定價(jià)在5000元或是2500元折扣/贈藥，所有產(chǎn)品的年費(fèi)用都在13萬以下，從現(xiàn)在競爭格局來看，我們預(yù)計(jì)國內(nèi)產(chǎn)家定價(jià)將會非常激進(jìn)，有可能在一半MNC價(jià)格也就是8萬左右。
君實(shí)第一個(gè)沖線，也未必完全是件好事，因?yàn)楸仨毷紫戎贫▋r(jià)格，其后預(yù)計(jì)不久即將上市的恒瑞和信達(dá)必然會以更加激進(jìn)的價(jià)格進(jìn)入市場。而在價(jià)格戰(zhàn)前提下，對于年用量較大的君實(shí)和恒瑞來說是否成本壓力會更大呢？下面我們來分析一下PD-1的生產(chǎn)成本。
生產(chǎn)成本是否是核心競爭力？
現(xiàn)在國內(nèi)走在最前的4家PD-1企業(yè)，無一例外都自建了生產(chǎn)線來供應(yīng)PD-1上市。這也從很大程度上說明，生物制藥的生產(chǎn)也是非常重要的核心競爭力，特別是在競品眾多的環(huán)境下。
IBI308臨床情況
在研發(fā)早期，使用一次性生產(chǎn)設(shè)備能大幅減少前期固定資產(chǎn)投入，也十分方便靈活，而在上市之后，大規(guī)模生產(chǎn)，不銹鋼大設(shè)備則被認(rèn)為能快速提高產(chǎn)量，降低生產(chǎn)成本。所以，企業(yè)在研發(fā)早期多數(shù)會使用一次性設(shè)備進(jìn)行抗體藥物生產(chǎn)。
對于造價(jià)昂貴的抗體藥來說，生產(chǎn)成本是否是影響定價(jià)重要因素呢？我們先做這樣一個(gè)假設(shè)，假如生產(chǎn)成本占到最后藥價(jià)的20%-30%，那我們認(rèn)為生產(chǎn)成本將會極大影響最后的定價(jià)，而當(dāng)生產(chǎn)成本只有2%-3%時(shí)，那生產(chǎn)成本對于藥價(jià)其實(shí)并不是那么重要，用量的差異也就無足輕重。
那我們用Remicade的20000L工廠為例，工廠的一年運(yùn)營費(fèi)用是1.41億美元，一年產(chǎn)量是1552KG，那么每克生產(chǎn)成本就是在$90, 這并不包括約在5億美金左右前期的設(shè)備投入。這個(gè)投入并不算少，那么投資回報(bào)是多少呢，Remicade沒有保險(xiǎn)的CVS售價(jià)是$7,769.95，9支100mg，那么1552KG產(chǎn)量就意味著 $13,398,847,111/130億美元年收入。這樣算下來生產(chǎn)成本就算加入前期的設(shè)備廠房投入也只有5%左右，運(yùn)營的時(shí)間越長生產(chǎn)成本占比將進(jìn)一步下降，但這并不包括巨大臨床開發(fā)和銷售廣告等費(fèi)用。
這個(gè)案例是在5年前測算，現(xiàn)在單位產(chǎn)出量應(yīng)該已經(jīng)大幅提升，加上連續(xù)生產(chǎn)等新技術(shù)運(yùn)用，生產(chǎn)成本將進(jìn)一步降低，而約占17%生物藥生產(chǎn)成本的耗材培養(yǎng)基，大多被國外耗材廠商壟斷，近幾年水漲船高，可能會抵消部分產(chǎn)量提升所降低的成本，國內(nèi)也有些企業(yè)自主研發(fā)培養(yǎng)基進(jìn)行生產(chǎn)，從而能進(jìn)一步降低成本。
那我們回過來，再來算一下PD-1吧。如果我們最后的折扣價(jià)/醫(yī)保價(jià)，在2500元每100mg的話，每克定價(jià)就在25000元，假設(shè)生產(chǎn)PD-1和Remicade是類似的生產(chǎn)成本也就是90美元/270元人民幣的話，我們運(yùn)營生產(chǎn)成本將會占1%左右，只要銷售量有保證，就算加上前期設(shè)備投入的話，生產(chǎn)成本所占比也是非常小的部分。
后語
這篇文章目的并不在于研究生產(chǎn)成本和藥價(jià)的關(guān)系，因?yàn)樗巸r(jià)是由更多因素，比如研發(fā)成本、銷售成本、時(shí)間成本、成功率、損耗率、患者人群、競爭環(huán)境、支付環(huán)境等，共同決定的，這里我們只討論生產(chǎn)成本是否在生物藥定價(jià)是個(gè)重要參考因素。
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