12月10日，美國(guó)斯坦福大學(xué)和德克薩斯大學(xué)等科研人員在Nature上發(fā)表了題為“SETD3 is an actin histidine methyltransferase that prevents primary dystocia”的文章，通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了首個(gè)哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)組氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶SETD3及其對(duì)平滑肌收縮的關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。
肌動(dòng)蛋白是一類形成微絲的球狀多功能蛋白質(zhì) 。它基本上存在于所有真核細(xì)胞中 (唯一已知的例外是線蟲精子)，其中它可以以超過100μM的濃度存在；其質(zhì)量約為42kDa，直徑為4至7nm。人們發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物肌動(dòng)蛋白組氨酸73甲基化(actin-H73me)的存在已有五十余年。除了哺乳動(dòng)物，actin-H73me也存在于另外幾種模式動(dòng)植物中。盡管H73me的存在具有普遍性，但是這種甲基化修飾的功能及其催化的酶仍然是未解之謎。在本研究中，科研人員鑒定到SETD3(SET結(jié)構(gòu)域蛋白3)是生理性肌動(dòng)蛋白組氨酸73的甲基轉(zhuǎn)移酶，進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)解析結(jié)果顯示，廣泛的相互作用網(wǎng)絡(luò)將肌動(dòng)蛋白肽鏈“夾”到SETD3的表面并將H73正確定位到相應(yīng)的催化域中，以促進(jìn)甲基轉(zhuǎn)移。
H73me降低了肌動(dòng)蛋白單體上的核苷酸交換率，并適度地加速了肌動(dòng)蛋白絲的組裝。缺乏SETD3的小鼠在多個(gè)組織中顯示出actin-H73me的完全缺失，定量蛋白質(zhì)組學(xué)驗(yàn)證了肌動(dòng)蛋白-H73是SETD3主要的生理性底物。SETD3缺乏的雌性小鼠由于母體難產(chǎn)而導(dǎo)致產(chǎn)仔數(shù)嚴(yán)重減少，這種難產(chǎn)使用催產(chǎn)劑也難以緩解。此外，SETD3的缺失會(huì)損害信號(hào)誘導(dǎo)的原代人子宮平滑肌細(xì)胞的收縮。該項(xiàng)研究一方面發(fā)現(xiàn)了首個(gè)哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)組氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，另一方面揭示了SETD3和actin-H73me在調(diào)節(jié)平滑肌收縮方面的關(guān)鍵作用。
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