每一年的全球生物制藥都由一些新涌現(xiàn)的技術(shù)定下全年的基調(diào)，今年也不例外。在即將過去的2018年中，首款RNAi療法的誕生、CRISPR技術(shù)的臨床應(yīng)用、溶瘤病毒療法的回歸、基因療法的全力推進(jìn)以及FDA的新舉措為生物制藥領(lǐng)域貢獻(xiàn)了新的增長。這一方面歸功于依舊活躍的投資浪潮，無論是風(fēng)投公司還是公開市場，對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的投資在2018年繼續(xù)一路高歌猛進(jìn)；另一方面也是這些產(chǎn)業(yè)新技術(shù)的強(qiáng)大轉(zhuǎn)化力，數(shù)十億美元的投入有望誕生下一個Genetech或者Amgen。

       1、RNA療法積羽沉舟的突破

       2018年絕對是RNA療法里程碑的一年，今年8月AlnylamPharmaceuticals的Onpattro獲得FDA批準(zhǔn)，成為首個上市的RNAi治療藥物后，人們對RNAi藥物的熱情達(dá)到了狂熱的程度，為致力于RNA療法開發(fā)的公司帶來了大量資金和關(guān)注。

       Onpattro獲批用于治療一種稱為遺傳性轉(zhuǎn)胸腺色素介導(dǎo)的淀粉樣變性的罕見遺傳疾病。Alnylam 16年磨一劍，一劍封喉。在早期還沒有大量數(shù)據(jù)時，人們對RNA療法表現(xiàn)出了極大的熱情，但是隨著一個又一個出現(xiàn)的技術(shù)阻礙，導(dǎo)致許多公司在中間幾年放棄了開發(fā)這種療法的希望，只有Alnylam堅持了下來。

       Alnylam預(yù)計在2019年會有第二種RNAi療法獲批。他們還需要證明其產(chǎn)品能夠在市場上取得成功。業(yè)界需要更多的臨床證據(jù)，證明這種方法可以在肝 臟之外發(fā)揮作用，而當(dāng)前的RNAi療法往往靶向肝 臟。

       誠然，RNAi療法仍然存在一些障礙，但對于從事RNA療法開發(fā)的團(tuán)隊，包括小干擾RNA、反義寡核苷酸、信使RNA**或其他新方法來說，Onpattro的獲批已經(jīng)足夠讓他們興奮了。也許在不遠(yuǎn)的將來，一直困擾RNA療法的三大因素：藥物遞送、穩(wěn)定性和安全性將有所突破，到那時，RNA療法將進(jìn)入指數(shù)增長階段，極大地造福人類。

       2、CRISPR技術(shù)在爭議中前行

       11月26日，來自中國深圳的科學(xué)家賀建奎在第二屆國際人類基因組編輯峰會召開前一天宣布一對基因編輯嬰兒于11月在中國健康誕生，在她們出生后即能天然抵抗艾滋病，引發(fā)了全球范圍內(nèi)的廣泛爭議。

       時間的指針撥回到2012年的夏天，那一年科學(xué)家們展示了一種名為CRISPR/Cas9的新型基因編輯技術(shù)，它可以精確地在試管中切割DNA。僅僅六年后，一家名為Crispr Therapeutics的公司開始招募人員進(jìn)行首次臨床試驗，使用基因編輯來治療一種基因疾病。首先從患有罕見血液病β-thalassemia的患者體內(nèi)獲取血液干細(xì)胞，利用CRISPR編輯技術(shù)改變其基因以增加血紅蛋白的生產(chǎn)能力，隨后再把這些永久改變的細(xì)胞回注到患者體內(nèi)。隨著基因編輯進(jìn)入臨床，這種方法的安全性不斷受到質(zhì)疑。今年6月，幾家媒體援引Nature Medicine的兩篇文章稱CRISPR可能致癌，但實際上該研究只是表明CRISPR在某些抗癌基因被破壞或缺失時能夠更有效地發(fā)揮作用。

       另一篇發(fā)表在Nature Methods雜志上的文章則認(rèn)為，CRISPR無意中對整個基因組進(jìn)行了切割，進(jìn)而可能產(chǎn)生危險的突變并可能引發(fā)癌癥。但在眾多批評該實驗設(shè)計的聲音中，該雜志于今年4月份撤回了這篇文章。來自制藥企業(yè)的團(tuán)隊表示，他們的科學(xué)家對這些影響的篩選規(guī)模，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于大多數(shù)學(xué)術(shù)研究發(fā)表的論文，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)任何可能顯示促進(jìn)腫瘤形成的效應(yīng)出現(xiàn)。

       不可否認(rèn)，市場對CRISPR技術(shù)抱以大量的關(guān)注和興趣，不僅來自行業(yè)人士，也來自公眾的視角。這也催生了各種有關(guān)CRISPR的夸張新聞報道，當(dāng)新技術(shù)與倫理和人類命運交織在一起，就值得大家深思。

       而就在本月初，由著名學(xué)者張鋒博士創(chuàng)建的Editas Medicine公司宣布，美國FDA已經(jīng)接受該公司遞交的IND申請，允許開展使用CRISPR基因編輯手段治療Leber先天性黑朦10型患者的臨床試驗。這項臨床試驗是該公司創(chuàng)建以來啟動的首次臨床試驗，有望成為世界上第一款在人體使用的CRISPR療法。這樣看來不管怎樣，人類都要在CRISPR技術(shù)道路上堅定不移的走下去了。

       3、基因療法正變得炙手可熱

       通常來說，如果一款藥物一個季度只銷售了42瓶，它的市場應(yīng)該很不理想，但是對于Spark Therapeutics，這卻值得慶祝。上個月Spark公布了其第三季度的業(yè)績，他們用這一數(shù)字堅實地證明了一個幾十年前的想法如今已真正應(yīng)用于患者治療。

       這些“小瓶子”中每一個都含有1500億個DNA填充病毒，在注射到患有罕見遺傳性失明的患者眼中后能夠幫助其恢復(fù)視力。2017年底，這種名為Luxturna的治療方法成為首個獲準(zhǔn)在美國銷售的基因療法，Spark今年開始以85萬美元的價格成對銷售這些“小瓶子”。而Luxturna的出現(xiàn)，也推動了該領(lǐng)域的投資，從那以后，人們對基因療法的熱情被點燃了。

       資金充足的初創(chuàng)公司已經(jīng)展示了他們下一代基因療法的雄偉藍(lán)圖，已有的基因治療公司則順利的通過IPO和后續(xù)融資籌集了數(shù)十億美元。Novartis斥資87億美元收購了AveXis，這是一家為脊髓性肌萎縮癥兒童開發(fā)一種挽救生命的試驗性基因療法的公司。明年，它很可能成為FDA批準(zhǔn)的第二種基因療法。一切都說明，人們不再將投資基因療法當(dāng)成“賭博”，它已經(jīng)成為一種我們身邊真實存在的技術(shù)。

       前景光明，并不意味著大道坦途，基因療法需要制造數(shù)萬億的病毒來進(jìn)行治療，生產(chǎn)需求的增加促使CRO和CMO不斷擴(kuò)大設(shè)備卻仍難以滿足，許多基因療法公司開始建立自己的生產(chǎn)線。此外，如何對已上市療法開展患者治療后的長期監(jiān)測，確定安全性和有效性是另一個挑戰(zhàn)。最重要的是價格， Luxturna 85萬美元的定價實在不菲，而Novartis最近表示，其脊髓性肌萎縮癥新療法的定價在400-500萬美元之間是合理的。這一價格將使其成為有史以來最昂貴的藥物。

       即使有再多阻礙，許多人認(rèn)為基因療法領(lǐng)域現(xiàn)在已經(jīng)足夠廣泛和先進(jìn)，足以保持向上的勢頭。而對于患者來說，只有一點要求，基因療法所營造的美好希望不要只是奢望。

       4、溶瘤病毒療法卷土重來

       在尋找對抗癌癥新方法的道路上，許多制藥公司正將一種古老的手段重新置于聚光燈下，那就是溶瘤病毒療法，研究人員希望利用這些病毒能使他們的腫瘤免疫療法在更多種類的癌癥中發(fā)揮更好的作用。

       溶瘤病毒學(xué)治療的應(yīng)用可以追溯到一個多世紀(jì)以前，當(dāng)時醫(yī)生們驚奇的發(fā)現(xiàn)一些癌癥患者在經(jīng)歷病毒感染后得到了治愈。最近幾十年，科學(xué)家們陸續(xù)設(shè)計出了多種病毒，能夠選擇性地感染和殺死老鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞，但在上臨床后卻不太成功。迄今為止，只有Amgen的Imlygic這一種溶瘤病毒療法在美國上市。

       這種情況正在改變，得益于最近一項將溶瘤病毒與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合用藥的研究。檢查點抑制劑給免疫細(xì)胞“踩剎車”，幫助它們發(fā)現(xiàn)和攻擊腫瘤；但腫瘤創(chuàng)造的微環(huán)境往往讓免疫細(xì)胞束手無策。研究發(fā)現(xiàn)將免疫檢查點抑制劑與溶瘤病毒合用可以利用后者感染腫瘤細(xì)胞，破壞其復(fù)制和分裂，具有擴(kuò)散抗癌病毒產(chǎn)生炎癥和喚醒免疫系統(tǒng)的雙重作用。

       人們希望這種聯(lián)合療法能夠成為一種新的治療癌癥的策略，以攻克那些難治性腫瘤。今年，三大制藥公司Merck、Johnson & Johnson和Boehringer ingelheim都收購了溶瘤病毒技術(shù)公司，以與自家的檢查點抑制劑聯(lián)用，相關(guān)臨床試驗已經(jīng)開展。而最受關(guān)注也是最領(lǐng)先的就是Imlygic與默沙東Keytruda的聯(lián)合用藥III期臨床。

       溶瘤病毒技術(shù)經(jīng)歷了波浪式的發(fā)展過程，如今又與檢查點抑制劑的波浪式進(jìn)程相遇，是蕩出漣漪還是掀起巨浪，行業(yè)和資本都在屏氣凝神，靜候臨床結(jié)果?？傮w而言業(yè)界還是持樂觀態(tài)度的，畢竟在精準(zhǔn)導(dǎo) 彈橫行的年代，照樣離不開大炮的跟進(jìn)式洗地。

       5、FDA今年的一些新舉措

       本月初，今年第54款新藥，用于治療攜帶FLT3基因突變的難治性急性骨髓性白血病的Xospata獲得FDA批準(zhǔn)上市，打破FDA年度批準(zhǔn)新藥數(shù)目的歷史記錄。與我們的CFDA（現(xiàn)NMPA）一樣，對于大洋彼岸的FDA局長Scott Gottlieb博士來說，2018年也是忙碌且充實的一年。

       在這一年，處方藥價格、阿 片類藥物監(jiān)管成為FDA的首要議程，如何更好的解決美國一些最緊迫的公共衛(wèi)生問題。仿制藥占美國處方的絕大部分，在藥品價格上，F(xiàn)DA通過加快對仿制藥的審批來解決高藥價問題。截至今年9月30日，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了971種仿制藥，已經(jīng)高于2017年的937種。雖然對于專利保護(hù)到期的品種在理論上應(yīng)該是會更便宜，但如果沒有太多的仿制藥競爭，它們的價格反而可能會飆升。

       至于仿制藥的價格能夠降低多少，業(yè)界普遍持懷疑態(tài)度。很多藥物并不是技術(shù)專利壁壘比較高，而是因為市場太小，所以仿制藥生產(chǎn)商不愿生產(chǎn)；此外，一些本土市場也不是跨國制藥企業(yè)的首選目標(biāo)。因此FDA正在考慮在其他發(fā)達(dá)國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間建立一個通用的仿制藥審評程序。這將使制藥公司更容易同時在多個國家申請批準(zhǔn)。由于市場價格不是FDA直接監(jiān)管的領(lǐng)域，Scott博士只能采取這樣的“曲線救國”，至于效果，一定不會有“4+7”帶量采購快刀斬亂麻來的直接。

       除了藥品價格，F(xiàn)DA還關(guān)注如何遏制阿 片類藥物的擴(kuò)散，希望通過放寬對逆轉(zhuǎn)阿 片類藥物過量的Naloxone的管理來達(dá)到這一目的。FDA還將嚴(yán)格控制處方中阿 片類藥物的劑量。盡管做出了這些努力，但在11月批準(zhǔn)了一種有效的新型阿 片類止痛藥Dsuvia后，還是遭到了強(qiáng)烈批評。許多醫(yī)生認(rèn)為迫切需要新的止痛藥，但批評人士說，更多的阿 片類藥物將加劇濫用和成癮率的上升。

       6、生物制藥行業(yè)豐收的一年

       投資者對生物技術(shù)行業(yè)的熱情在2018年蓬勃發(fā)展，到第三季度，無論是IPO的公司數(shù)量還是它們籌集的資金，都大大超過了2017年，而2017年本身就是一個強(qiáng)勁的年份。有業(yè)內(nèi)人士表示目前正處于生物制藥歷史上最長、最活躍的融資窗口，從2013-2018年，上市公司的數(shù)量和籌集的資金幾乎與生物制藥行業(yè)之前的整個歷史數(shù)值相當(dāng)。特別值得注意的是，很多公司尚未有藥物投入臨床階段，仍然可以利用強(qiáng)勁的IPO市場獲得充裕的資金。在今年第四季度，行業(yè)投資增長有所放緩，分析人士認(rèn)為這只是一個暫停和消化的短暫中場休息。

       除了投資者的踴躍，許多初創(chuàng)企業(yè)也是帶金登場，可謂“腰纏十萬貫，騎鶴上揚州”。對50家專注于藥物發(fā)現(xiàn)的初創(chuàng)公司進(jìn)行匯總，它們在今年都成功獲得了A輪融資。數(shù)十億美元也給行業(yè)帶來了新技術(shù)，其中很大一部分集中在三個治療領(lǐng)域：腫瘤、自身免疫性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。今年的風(fēng)投公司也集中在一些技術(shù)趨勢上，包括下一代細(xì)胞療法、基因療法、直接或間接抑制RNA的小分子，以及以前不可成藥蛋白的靶向分子。70%的公司在銀行至少有4000萬美元的資金，我們有理由相信，這些新技術(shù)有充足的動力將來可轉(zhuǎn)化成候選藥物。