新聞事件
今天吉利德宣布將以8000萬美元（5000萬現(xiàn)金、3000萬股權(quán)）首付、2500萬近期里程金、和總額最多可達(dá)14億的各種里程金獲得Scholar Rock三個TGFbeta抗體全球權(quán)益的獨家優(yōu)先收購權(quán)。吉利德獲得的三個項目包括兩個TGFbeta復(fù)合物活化抑制劑、和另外一個機理未公開TGFbeta抑制劑。這些產(chǎn)品只用于纖維化治療，SRRK還將自己獨立開發(fā)用于IO領(lǐng)域的TGFbeta抑制劑。SRRK負(fù)責(zé)臨床前工作，如果候選藥物有足夠前景吉利德將負(fù)責(zé)臨床開發(fā)部分和最后商業(yè)化的投入。
藥源解析
TGFbeta通路是高等生命最重要的信號傳遞系統(tǒng)之一，與另外兩條關(guān)鍵通路Wnt/Frizzled和Delta/Notch同步進(jìn)化，共同指揮胚胎發(fā)育和成人后的很多重要生理過程。幾乎所有人體細(xì)胞都分泌TGFbeta、也都表達(dá)TGFbeta受體。TGFbeta配體家族共有33個成員，受體有三大類，其中一型受體有7個亞型、二型受體有5個亞型，可以形成多種二聚組合與活性二聚TGFbeta結(jié)合。這個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對細(xì)胞增殖、分化、免疫應(yīng)答、腫瘤發(fā)生都有重要影響。顯然這種牽一發(fā)而動全身的信號是需要受到嚴(yán)格監(jiān)管的，在成為自由活性細(xì)胞因子之前TGFbeta與其它蛋白結(jié)合處于失活狀態(tài)。SRRK的這幾個項目據(jù)說是抑制這些復(fù)合物活化，從而比直接抑制TGFbeta選擇性更高、可能更安全。
TGFbeta在傷口愈合過程中起到關(guān)鍵作用，而纖維化在某種程度上可以算作內(nèi)傷的過度愈合。TGFbeta在很多纖維化疾病中表達(dá)升高，促進(jìn)纖維細(xì)胞分化、導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度蓄積。NASH雖然可能主要因為長期慢性脂代謝異常引起，但是發(fā)病后核心是肝纖維化?，F(xiàn)在治療思路主要還是以控制脂肪代謝為主，明年兩個最領(lǐng)先的產(chǎn)品、FXR激動劑Ocaliva和 PPAR激動劑elafibrinor將會有三期臨床數(shù)據(jù)公布。從早期數(shù)據(jù)看這些產(chǎn)品對NASH即使有效也將非常輕微，長期看市場對控制纖維化藥物的需求更為迫切。當(dāng)然如果安全性允許最后組合療法可能最有效。
TGFbeta功能不僅廣泛而且與當(dāng)下生物學(xué)環(huán)境高度相關(guān)，如既可以是腫瘤抑制因子也可以是腫瘤誘發(fā)因子。相對于表達(dá)特異的調(diào)控型蛋白，這種類似城市里紅綠燈一樣無處不在的執(zhí)行型蛋白通常不是理想的藥物靶點。如總統(tǒng)車隊經(jīng)過路線要暢通無阻需要交通部門指揮，而不是把城里所有紅燈都關(guān)掉。但是硬幣的反面是這條通路功能非常確切，如果廠家在尋找敏感人群、生物標(biāo)記、疾病進(jìn)程標(biāo)記花足夠功夫，還是可能找到有效藥物。當(dāng)然干擾這樣核心的通路副作用不可忽視，尤其是長期用藥。亞型選擇性也同樣重要，雖然對抗體藥物來說選擇性通常不是主要問題、但脫靶活性也不是沒發(fā)生過。所以靶向TGFbeta大方向值得一試，但是要找到有足夠窗口的敏感人群絕不是件容易的事。如同當(dāng)年國家隊教練施拉普納曾對隊員說你要不知怎么踢球就往對方門里踢，結(jié)果足球總在自己半場。
NASH是少數(shù)沒有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的大眾常見病，也是少數(shù)制藥工業(yè)愿意重金投入的大眾常見病。吉利德在丙肝領(lǐng)域賺了不少快錢，但這個市場因患者被快速治愈萎縮也比較快。NASH將成為肝病，最近隨著主要大藥廠如施貴寶、諾華、輝瑞的加入無論新藥發(fā)現(xiàn)還是市場建立都有望加速。這注定是個高度異質(zhì)化疾病，完全細(xì)分病人暫時做不到、所以組合療法將是早期的主流療法。吉利德最近幾年廣招天下賢士、頻繁收購各種不同機理資產(chǎn)，今天牽手SRRK湊齊了當(dāng)今NASH最完整產(chǎn)品線。
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