今天強(qiáng)生旗下楊森宣布其IL23抗體TREMFYA(通用名guselkumab)在一個(gè)叫做ECLIPSE的中重度銀屑病頭對(duì)頭三期臨床試驗(yàn)中擊敗諾華的IL17抗體Cosentyx(通用名secukinumab)。84.5%患者使用48周TREMFYA至少改善90%銀屑病指數(shù)PASI（PASI90），而Cosentyx組有70%患者有這樣改善，這是試驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)。分層二級(jí)終點(diǎn)的第一層PASI75因只顯示非劣效但未顯示優(yōu)效，其它幾個(gè)二級(jí)終點(diǎn)失去統(tǒng)計(jì)意義。兩個(gè)藥物安全性類似。
藥源解析
銀屑病是一個(gè)常見(jiàn)大眾病，據(jù)估計(jì)有3%人口受不同程度影響。銀屑病因?yàn)槠つw角質(zhì)細(xì)胞的分裂、分化失控造成。角質(zhì)細(xì)胞的功能是感染時(shí)在肌體與外界感染源之間建立一個(gè)物理屏障，但是這個(gè)防御體系可能被內(nèi)源性抗原錯(cuò)誤激活、造成皮膚發(fā)生慢性角質(zhì)化。很早就知道T細(xì)胞在銀屑病中有重要作用，但一開(kāi)始以為是IL2誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞是主要介導(dǎo)，因?yàn)殂y屑病組織中IL12的p40亞單元表達(dá)比正常組織高。后來(lái)發(fā)現(xiàn)IL12并不是主要問(wèn)題，p40也是IL23的一個(gè)單元。IL23才是銀屑病的主謀，p40表達(dá)增加是為了給IL23供貨。后來(lái)實(shí)驗(yàn)表明IL12可能還有一定保護(hù)作用，所以阻斷p40可能自損八百。在這些信息未知時(shí)強(qiáng)生就開(kāi)發(fā)了針對(duì)p40的IL12抗體Stelara，成為后來(lái)銀屑病新藥的靶子。
現(xiàn)在的銀屑病疾病假說(shuō)是內(nèi)源性未知抗原激活A(yù)PC分泌IL23，IL23激活Th17細(xì)胞而分泌IL17等細(xì)胞因子、誘發(fā)角質(zhì)細(xì)胞分化分裂。IL17所以也成了一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控節(jié)點(diǎn)，除了Cosentyx、禮來(lái)的IL17抗體Taltz和最早由安進(jìn)開(kāi)發(fā)的IL17受體抗體Siliq也先后被批準(zhǔn)上市。Siliq后轉(zhuǎn)手到阿斯列康，再后來(lái)因?yàn)榕R床試驗(yàn)中造成幾人自殺被賤賣(mài)給Valeant。Cosentyx是第一個(gè)上市的IL17抗體，在兩個(gè)三期頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)擊敗Stelara、顯示IL23-IL17通路優(yōu)勢(shì)。但I(xiàn)L17在這個(gè)系統(tǒng)中被認(rèn)為是操盤(pán)者，真正的幕后指揮是IL23、它除了激活Th17細(xì)胞還有其它與銀屑病相關(guān)功能如影響Treg等。所以選擇性阻斷IL23可能優(yōu)于阻斷IL17，TREMFYA就是結(jié)合IL23特異單元p19（也是IL39的組分、但功能比較模糊）。
Cosentyx現(xiàn)在銷(xiāo)售已經(jīng)達(dá)到30億左右，有望成為超重磅藥物，但今天被TREMFYA擊敗增長(zhǎng)曲線可能要出現(xiàn)彎曲。強(qiáng)生今天雖然報(bào)了一箭之仇，但螳螂后面還有黃雀。這條通路上面還有幾個(gè)節(jié)點(diǎn)可以用小分子藥物控制，新基的PDE4抑制劑Otezla已經(jīng)上市。今年施貴寶的TYK2抑制劑BMS-986165在銀屑病二期臨床顯示較好療效，也有幾個(gè)JAK抑制劑在開(kāi)發(fā)中。過(guò)去20年我們對(duì)銀屑病的理解有了巨大提高，抗體藥物動(dòng)作相對(duì)敏捷、一旦通路/靶點(diǎn)確證可以較快上市產(chǎn)品。但抗體藥物需要注射是個(gè)使用障礙，如果有小分子代替藥物患者會(huì)更容易接受。雖然這些通路上的很多小分子靶點(diǎn)成藥性較差，但幾年內(nèi)還會(huì)上市一些口服小分子藥物。
所以這條通路未來(lái)幾年可能發(fā)生交通擁堵。據(jù)Leerink的Geoffrey Porges估計(jì)銀屑病市場(chǎng)未來(lái)5年競(jìng)爭(zhēng)性會(huì)增加267%，在所有適應(yīng)癥中高居榜首。這種高度競(jìng)爭(zhēng)必然引發(fā)今天這種三期頭對(duì)頭血戰(zhàn)，這和以前重磅藥物之間井水不犯河水的市場(chǎng)狀況完全不同。不僅是銀屑病、所有常見(jiàn)大眾病都面臨這樣的叢林法則，這幾年GLP激動(dòng)劑的爭(zhēng)奪與此類似。這種決斗式生存規(guī)則似乎為me-better模式提供了一定根據(jù)，但是這種改朝換代的顛覆與針對(duì)同一靶點(diǎn)、利用同一分子骨架的跟蹤式微小革新有本質(zhì)區(qū)別。這種競(jìng)爭(zhēng)本質(zhì)上是同一通路上首創(chuàng)藥物之間的較量，更直接的后果是把首創(chuàng)藥物在專利到期前擠出市場(chǎng)。這雖然對(duì)患者十分有利、銀屑病這樣20年前的是難治疾病現(xiàn)在多數(shù)患者可以達(dá)到90%改善，但對(duì)廠家來(lái)說(shuō)無(wú)疑是十分殘酷的生活方式。
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