伴隨監(jiān)管政策法規(guī)的日趨成熟以及各利益相關(guān)方對生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的逐漸接受，對生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥這2類生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢有一個清晰全面的了解，有助于生物制藥企業(yè)制定合理的投資合作發(fā)展戰(zhàn)略，從而促進其生物藥研發(fā)和參與區(qū)域或全球市場競爭。在對生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥作清晰定義后，從主要國家或區(qū)域市場的研發(fā)進展、競爭格局、優(yōu)劣勢以及風險與價值等角度對生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢進行對比分析，以期為相關(guān)機構(gòu)在生物制藥行業(yè)開展研發(fā)、合作、投資、市場活動的發(fā)展戰(zhàn)略制定與實施提供基于競爭情報的決策支持。

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       三、競爭格局對比分析

       伴隨多個重磅生物藥專利過期或面臨到期，2013—2020年成為生物類似藥發(fā)展的黃金階段。2013—2015年主要是非單抗類生物藥的集中到期時間，生長激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、干擾素、胰島素等產(chǎn)品的生物類似藥開始陸續(xù)上市；2016—2020年則是單抗類生物藥迎來專利到期高峰的時間，包括阿達木單抗、英夫利西單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗在歐美的專利都在近幾年到期，IMS Health發(fā)布的生物類似藥專題報告預測，2020年生物類似藥的全球市場規(guī)模有望達到350億美元[15]。

       以全球視野來看，生物類似藥市場吸引了包括跨國藥企或原研生物藥制造商等眾多企業(yè)參與競爭，根據(jù)Biosimilars/BiobettersPipeline Directory統(tǒng)計結(jié)果，截至2018年1月1日，至少有28家制藥企業(yè)的在研項目其生物類似藥類產(chǎn)品不少于10個[12]，這28家企業(yè)中既有輝瑞、諾華、安進等大型跨國藥企，也有LG Life Science、Biocon、Mylan等中小型生物技術(shù)公司。2014—2017年，雖然利妥昔單抗等幾個熱門重磅原研生物藥的生物類似藥在研項目數(shù)量均有不同程度的增加，然而由于生物類似藥研發(fā)門檻高，根據(jù)EMA、FDA目前已批準上市的生物類似藥相關(guān)信息（見表1和表2）可知，領(lǐng)先的參與者集中在諾華（山德士）、輝瑞（赫升瑞）、安進、默沙東（Samsung Bioepis）、Celltrion等少數(shù)巨頭。截至2018年1月1日，按品種計算，山德士的生物類似藥產(chǎn)品管線中上市4個，在研6個。輝瑞在2015年以170億美元收購赫升瑞之后進入該市場，上市2個品種，在研7個。安進是生物制藥行業(yè)領(lǐng)先者，其管線中生物類似藥獲批上市2個品種、在研7個。韓國企業(yè)在亞太地區(qū)甚至是全球生物類似藥市場中占據(jù)較為重要的地位，其中Celltrion上市3個品種、在研品種5個，Samsung Bioepis上市3個品種、在研4個。因此，縱觀各大公司的在研管線，相比重組蛋白類原研生物藥的生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥在研項目，阿達木單抗等專利即將過期的抗體藥物已成為該領(lǐng)域研發(fā)熱點[16]。

       以中國視角來看，根據(jù)Clarivate Analytics的數(shù)據(jù)，目前中國的在研生物類似藥數(shù)量超過了印度和美國，中國已經(jīng)成為了擁有生物類似藥在研項目數(shù)量最多的國家，核心專利數(shù)量位居全球第三[1]。2015年是國內(nèi)生物類似藥管理轉(zhuǎn)折點，伴隨《生物類似藥研發(fā)與評價指導技術(shù)原則（試行）》出臺，相關(guān)監(jiān)管法規(guī)政策已經(jīng)明朗，2017年6月CFDA正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）接軌國際，大大提高了該領(lǐng)域的研發(fā)、生產(chǎn)壁壘。目前復宏漢霖、信達生物、三生國健、海正藥業(yè)、齊魯制藥等企業(yè)的生物類似藥研發(fā)進展迅速，已經(jīng)走在了國內(nèi)同行的前列。但需要特別注意的是，由于國外單抗生物藥巨額銷售量的示范效應，中國多年前就涌現(xiàn)過開發(fā)重組蛋白、單抗等模仿產(chǎn)品的熱潮。隨著重磅熱門單抗的專利保護在2020年前后都相繼到期，諸多國內(nèi)藥企早就瞄準該市場扎推研發(fā)申報其生物類似藥，例如截至2017年4月，CFDA藥品審評中心（CDE）受理的單抗藥物申報中，針對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、表皮生長因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、人表皮生長因子受體-2（HER2）這4個靶點的在研生物藥品種已有85個，占到單抗藥物申報總數(shù)的75%以上（見圖3a）[17]?？梢姡恳粋€熱門單抗品種都受到眾多國內(nèi)藥企競相仿制，數(shù)年后必然會有多個廠家上市同一種生物類似藥產(chǎn)品，價格戰(zhàn)不可避免，促使未來國內(nèi)生物類似藥的降價幅度很可能會超過歐美市場。這對社會和患者而言是一件幸事，但對相關(guān)研發(fā)企業(yè)而言，競爭加劇使市場份額與投資回報率大大縮水的命運難以避免。因此，生物類似藥的未來有可能跟現(xiàn)在諸多化學仿制藥一樣，逐漸由在資金、技術(shù)、品牌等方面占據(jù)優(yōu)勢的大中型藥企占據(jù)市場，小型生物技術(shù)公司很難獨立將產(chǎn)品研發(fā)上市并獲得競爭優(yōu)勢與預期回報，需要更好地找準產(chǎn)業(yè)分工定位以發(fā)揮比較優(yōu)勢。

       從參與企業(yè)規(guī)模及其分布來看，根據(jù)Biosimilars/Biobetters Pipeline Database的統(tǒng)計[18]（見圖3b），按照市值或估值區(qū)間劃分公司規(guī)模大小的等級，比較處于不同等級或市值區(qū)間的制藥企業(yè)中分別參與研發(fā)或生產(chǎn)生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的公司數(shù)量可知，截至2016年5月3日，在市值或估值低于1 000萬美元的小型制藥企業(yè)中生物類似藥較改良創(chuàng)新生物藥略少，而在規(guī)模為1 000萬至1億美元市值的制藥企業(yè)中，前者約是后者的6倍，在規(guī)模為市值1~10億美元的制藥企業(yè)中，前者約是后者2倍，在規(guī)模為1~10億美元的制藥企業(yè)中前者約是后者的1.5倍，而在規(guī)模為10億~100億美元的制藥企業(yè)中后者約是前者的1.5倍[18]?？紤]到當前生物類似藥市場主要由制藥巨頭主導或領(lǐng)先的競爭格局，預計會有一些研發(fā)生物類似藥的中小型企業(yè)由于缺少巨額臨床開發(fā)費用，最終要么融資困難致進度落后，難以獲得預期回報，要么被迫放棄或中止大部分生物類似藥在研早期項目，基于制藥業(yè)比較優(yōu)勢的產(chǎn)業(yè)分工，其中部分在研項目進度較快的中小型企業(yè)或許會選擇主動轉(zhuǎn)讓項目、合作開發(fā)或被大型企業(yè)并購以求存續(xù)。從研發(fā)項目數(shù)量上對比，改良創(chuàng)新生物藥領(lǐng)域整體上不如生物類似藥的市場競爭激烈[19]（見圖3d），然而參與研發(fā)或生產(chǎn)改良創(chuàng)新生物藥的企業(yè)中約五分之一規(guī)模在百億美元市值以上，大型企業(yè)儲備了豐富的改良創(chuàng)新生物藥在研項目。據(jù)統(tǒng)計[19]（見圖3c），2014年在研改良創(chuàng)新生物藥項目數(shù)量最多的10家生物制藥企業(yè)之中，除了OPKO、Bolder Biotechnology、Flamel Technologies這3家為中小型生物技術(shù)公司，其他7家皆為規(guī)模市值百億美金以上的知名跨國制藥企業(yè)，側(cè)面反映了改良創(chuàng)新生物藥作為創(chuàng)新生物藥遠比生物類似藥的研發(fā)成本更高，整體難度也更大。然而，也有大量的中小型企業(yè)參與改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)，考慮到改良創(chuàng)新生物藥比生物類似藥一般更易獲得專利保護和市場獨占，且具有差異化的臨床優(yōu)勢和更強的產(chǎn)品競爭力，改良創(chuàng)新生物藥在研項目將更容易獲得大型企業(yè)的青睞，該產(chǎn)品從而以合作開發(fā)、產(chǎn)品授權(quán)許可、戰(zhàn)略投資或并購的方式得到充足的研發(fā)資金支持。因此，大中型企業(yè)研發(fā)生物類似藥的競爭優(yōu)勢更為顯著，而中小型企業(yè)研發(fā)改良創(chuàng)新生物藥的優(yōu)勢勝于研發(fā)生物類似藥。

       四、風險價值對比分析

       監(jiān)管體系與研發(fā)要求方面的差異是生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥風險與價值比較的決定性因素。生物類似藥可根據(jù)其藥監(jiān)法規(guī)指南按照簡化申請途徑進行研發(fā)和注冊審批，重在通過與原研生物藥進行多階段的對比性試驗，逐步展示兩者的生物相似性或可互換性，在滿足一定條件下通過適應證外推可減免部分臨床試驗或減小臨床試驗規(guī)模；而改良創(chuàng)新生物藥目前基本是要求按照新藥申請或新生物制品申請途徑注冊審批，需要完整的臨床前研究與臨床試驗數(shù)據(jù)證明其作為新產(chǎn)品的安全性和有效性，同時根據(jù)不同國家藥監(jiān)法規(guī)政策，改良創(chuàng)新生物藥若滿足一定條件，可獲得對于創(chuàng)新藥物研發(fā)不同程度的激勵，例如在美國，若滿足要求可獲得優(yōu)先審評、加速審批、快速通道或孤兒藥指定等認證激勵，并有條件享有不超過5年的專利延長期、數(shù)年市場獨占期或數(shù)據(jù)保護期[3]。

       因此，雖然生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥都能利用相應原研生物藥的研發(fā)知識與成功基礎，從而在不同程度上減少研發(fā)的損耗風險與成本費用，但由于生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的監(jiān)管途徑不同，生產(chǎn)工藝復雜，研發(fā)要求也不同[11]（見表4），兩類生物制品各自不同的風險與價值需要平衡，詳見對生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的SWOT分析[9-10,18,20]（見表5）。

       *在美國，開發(fā)具有可互換性的生物類似藥，開發(fā)費用更高，所需時間更長

       五、總結(jié)與建議

       從研發(fā)進展與競爭格局角度考慮，目前歐美成熟市場與新興市場的生物類似藥領(lǐng)域的競爭日趨激烈，研發(fā)熱點已經(jīng)從結(jié)構(gòu)簡單的重組蛋白藥物轉(zhuǎn)向了單抗、融合蛋白、胰島素類似物等結(jié)構(gòu)復雜的生物藥，尤其是如阿達木單抗等近幾年專利到期的單抗類重磅產(chǎn)品成為各大企業(yè)競逐的焦點，包括國內(nèi)，針對TNF-α等熱門靶點的單抗或融合蛋白類在研生物藥品種出現(xiàn)扎堆申報現(xiàn)象[16-17]，可能會導致后續(xù)同質(zhì)化，過度競爭使進度落后的相關(guān)企業(yè)的投資回報不及預期。另一方面，雖然全球范圍內(nèi)有大量的生物類似藥項目處于臨床前或臨床早期，但考慮到目前諸多跨國藥企或大型生物制藥企業(yè)通過戰(zhàn)略合作或收購參與競爭并已經(jīng)占據(jù)領(lǐng)先優(yōu)勢，生物類似藥市場的后來者多面臨競爭劣勢及難以盈利的風險，相當一部分在研項目有可能被迫中止研發(fā)。生物類似藥的未來將有可能跟現(xiàn)在化學仿制藥一樣，逐漸由在資金、技術(shù)、品牌等方面占據(jù)優(yōu)勢的大中型藥企占據(jù)市場，小型生物技術(shù)公司很難將產(chǎn)品成功推進到研發(fā)上市或獲得競爭優(yōu)勢與預期回報。因此，對于小型生物技術(shù)公司或創(chuàng)業(yè)公司，開發(fā)仿制單抗等生物類似藥的時機已過，不適合與大中型藥企在生物類似藥領(lǐng)域正面競爭。而創(chuàng)新藥的開發(fā)，更多的是需要先進的專利技術(shù)平臺，專業(yè)的研發(fā)團隊、快速高效的決策機制、有效的團隊激勵體制，中小型企業(yè)去參與創(chuàng)新藥物如改良創(chuàng)新生物藥或原創(chuàng)生物藥的開發(fā)反而具有更大的競爭優(yōu)勢[17]。同時，部分有經(jīng)驗但資金實力不夠的企業(yè)有望通過開展生物類似藥或創(chuàng)新生物藥的合作外包生產(chǎn)（CMO）或合作定制研發(fā)生產(chǎn)（CDMO）業(yè)務參與產(chǎn)業(yè)分工，在幫助相關(guān)研發(fā)企業(yè)降低風險與投資成本中享受趨勢紅利[18]。

       從風險價值平衡的研發(fā)策略角度來說，研發(fā)與生產(chǎn)生物類似藥雖然整體上比改良創(chuàng)新生物藥或原創(chuàng)生物藥的成本更低、周期更短，可利用原研藥相關(guān)研發(fā)知識更多，但相比于小分子仿制藥，無論是分析測試、臨床試驗還是生產(chǎn)工藝，對專業(yè)化的經(jīng)驗能力要求均更高，不同于化學仿制藥能自動替代原研藥，臨床上生物類似藥與原研參照藥是否可互換使用也需要更多的臨床試驗予以證實[20]。進入市場后，生物類似藥雖然比原研參照藥及其改良創(chuàng)新生物藥有價格優(yōu)勢，但同樣需要實施品牌化的市場策略乃至必要的學術(shù)推廣，用以影響專業(yè)醫(yī)師的處方選擇[21]。對于資金充足且有研發(fā)實力的大中型藥企應綜合考慮研發(fā)生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的優(yōu)劣勢，在生物藥研發(fā)管線布局上，可根據(jù)各自聚焦或有市場優(yōu)勢的疾病領(lǐng)域，挑選有較大市場的生物類似藥及其適應證重點開發(fā)，借鑒輝瑞、諾華、默沙東等跨國藥企的經(jīng)驗，高度重視與有生物藥研發(fā)生產(chǎn)經(jīng)驗的公司以戰(zhàn)略合作或投資并購的方式來加快生物類似藥研發(fā)、注冊與上市進度。同時，建議通過與持有特色專利技術(shù)平臺的中小型公司合作研發(fā)或從其引進項目，適當增加改良創(chuàng)新生物藥或原創(chuàng)生物藥類在研項目數(shù)量以平衡中長期的風險與價值。近年相關(guān)代表性案例是持有HyFc長效化專利技術(shù)平臺的韓國Genexine公司先后與天士力、凱茂生物等多家國內(nèi)企業(yè)合作開發(fā)長效化重組蛋白藥物。

       在市場競爭策略方面，可根據(jù)市場規(guī)?；蛏虡I(yè)機會大小與競爭激烈程度，在不同的成熟市場與新興市場采取適應性的市場策略[22]。以商業(yè)機會與競爭強度都很大的中國、巴西為例，進入此類市場可考慮通過成立合資公司或合作開發(fā)的模式應對激烈競爭，代表性案例有禮來與信達生物、阿斯利康（MedImmune）與藥明康德、賽諾菲與JHL Biotech、先聲藥業(yè)與安進建立了合作伙伴關(guān)系，這可加快生物藥的本土化生產(chǎn)與上市。而在商業(yè)機會較小，競爭強度大的韓國、印度市場可考慮授權(quán)許可的方式，例如羅氏為應對Dr Reddy的生物類似藥Reditux上市對其原研藥Rituxan的沖擊，與印度本土藥企Emcure Pharmaceuticals合作在當?shù)厣a(chǎn)第2個Rituxan品牌生物藥以低價與Reditux競爭；同時也可考慮從印度、韓國藥企尤其是具有全球產(chǎn)品競爭力的企業(yè)引進技術(shù)或產(chǎn)品，例如約旦企業(yè)HikmaPharmaceuticals從Celltrion公司獲得部分生物類似藥產(chǎn)品在中東、非洲一些國家的商業(yè)化權(quán)益許可，Mylan與印度公司Biocon合作開發(fā)系列生物類似藥進入新興市場。近年來，信達生物、百濟神州等國內(nèi)生物技術(shù)公司迅速崛起，將PD-1單抗等改良創(chuàng)新生物藥海外商業(yè)化權(quán)益許可給禮來、新基等跨國藥企，有望成為中國生物制藥企業(yè)沿著生物類似藥、改良創(chuàng)新生物藥與原創(chuàng)生物藥路徑走向世界的先行者。

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