2018年4月17日， fostamatinib（Tavalisse）被FDA批準(zhǔn)用于對既往治療反應(yīng)不足的成人慢性免疫性血小板減少癥（也稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，ITP）的治療，這是目前唯一被批準(zhǔn)上市的SYK抑制劑。
1. SYK激酶
SYK全稱為脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosine kinase），是一種非受體酪氨酸激酶。SYK是BCR信號通路中的一個關(guān)鍵激酶，也是其他免疫受體如Fc受體和粘附受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵組成部分。 此外，SYK還與其他BCR信號分子，如布魯頓酪氨酸激酶（BTK），PI3Kδ和腫瘤壞死因子（TNF）超家族受體一起參與獨立于BCR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。SYK主要表達在B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞等造血細(xì)胞中，被認(rèn)為是治療各種血液系統(tǒng)癌癥、自身免疫性疾病和其他炎癥疾病的潛在靶點。
2. ITP與Fostamatinib
ITP是一種由于免疫系統(tǒng)攻擊并破壞自身血小板導(dǎo)致的慢性疾病，發(fā)病率約（5～10）/10萬人，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以皮膚黏膜出血為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時可發(fā)生內(nèi)臟出血和顱內(nèi)出血，育齡期女性和60歲以上老年人高發(fā)。國內(nèi)臨床指南的一線用藥為糖皮質(zhì)激素和靜脈注射大劑量的丙種球蛋白；二線用藥包括重組人血小板生成素（rhTPO）、艾曲波帕、羅米司亭和利妥昔單抗。
fostamatinib 是由Rigel Pharmaceuticals, Inc.研發(fā)的一種口服小分子SYK抑制劑。其被FDA批準(zhǔn)主要基于兩項平行多中心、安慰劑對照的隨機雙盲III期臨床試驗FIT1、FIT2和一項開放標(biāo)簽的臨床試驗FIT-3。試驗結(jié)果表明，18% 接受fostamatinib治療患者的血小板水平在治療開始14周以后能夠穩(wěn)定在50 x109/L 以上，對照組達到這一標(biāo)準(zhǔn)的患者只有2% (P=0.0003)。43%接受fostamatinib治療的患者在接受治療后12周內(nèi)血小板水平可達到50 x109/L以上，而對照組只有14%的患者達到這一標(biāo)準(zhǔn)(P=0.0006)。在接受治療之前，患者的平均基線血小板水平為16 x 109/L。
當(dāng)靶向血小板的自身抗體與血小板結(jié)合后，它們的Fc端會通過激活Fc受體而引發(fā)細(xì)胞吞噬過程來消滅血小板。而SYK對細(xì)胞增生、分化、免疫調(diào)節(jié)，以及細(xì)胞吞噬過程中的細(xì)胞骨架重組都具有重要作用。
3. Fostamatinib針對RA和血液惡性腫瘤等適應(yīng)癥的臨床試驗接連受挫
2010年，Rigel與阿斯利康達成一項合作協(xié)議，阿斯利康以12.45億美金的價格獲得fostamatinib的全球獨家權(quán)益，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和其他適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。協(xié)議生效后Rigel從阿斯利康獲得了1億美元的預(yù)付款。2013年，兩項關(guān)鍵性III期臨床試驗OSKIRA-2 and OSKIRA-3的結(jié)果顯示，相較于安慰劑組，fostamatinib沒有顯示出顯著的臨床獲益。同時，血液惡性腫瘤的II期臨床研究也沒有顯示出積極結(jié)果。同年，阿斯利康終止了fostamatinib關(guān)于血液惡性腫瘤的II期和RA 的III期臨床研究，同時也終止了與Rigel Pharmaceuticals, Inc.的合作。
今年4月， Rigel公司公布了fostamatinib關(guān)于IgA腎病治療的臨床II期概念性驗證試驗的頂線研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示研究主要終點不具有統(tǒng)計學(xué)意義。
4. 在研后期的SYK抑制劑
全球進入臨床II期的SYK抑制劑主要有Asana BioSciences的ASN002；吉利德的兩款產(chǎn)品Entospletinib和GS-9876；Portola Pharmaceuticals的PRT2761和Cerdulatinib；以及武田制藥的TAK-659。適應(yīng)癥集中于血液惡性腫瘤(包括CLL、SLL和DLBCL等非霍奇金淋巴瘤)和自身免疫性疾病。繼fostamatinib關(guān)于RA適應(yīng)癥的III期臨床終止后，吉利德也終止了Entospletinib關(guān)于RA和GVHD的II期臨床。目前仍在進行RA適應(yīng)癥臨床研究的產(chǎn)品僅有吉利德的GS-9876，期待這一產(chǎn)品能完成RA適應(yīng)癥的概念性驗證。
臨床在研的SYK抑制劑
5. 結(jié)語
SYK靶點的藥物研發(fā)主要基于其在BCR與Fc受體信號通路中的關(guān)鍵作用。由于SYK主要在B細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等造血細(xì)胞中表達，其又被認(rèn)為是治療各種血液系統(tǒng)癌癥，自身免疫性疾病的潛在靶點。而RA等適應(yīng)癥臨床試驗的紛紛失利，研究者開始思考是否僅抑制SYK不能產(chǎn)生足夠的療效，因此SYK抑制劑開發(fā)的一個新方向是雙靶點抑制劑，如Cerdulatinib為SYK/JAK雙靶點抑制劑，其中JAK激酶在自身免疫性疾病中有重要意義；TAK-659為SYK/FLT3雙靶點抑制劑，F(xiàn)LT3對血液惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要意義。
參考資料：
1. informa 數(shù)據(jù)庫
2. https://www.clinicaltrials.gov/
3. Endpoint news
4. DOI 10.1186/s13045-017-0512-1
作者簡介：藥行，藥化博士，搜集匯總各種干貨，長期關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)和市場動態(tài)。
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