近日，MM&M（Medical Marketing & Media）雜志發(fā)表了《2019年新藥管線報告》，分析了各治療領域有哪些管線藥物將會改變當前的臨床治療模式。文章指出，隨著新一波的收購浪潮和一些新型藥物類別的成熟，大型制藥公司正在經(jīng)歷著新一輪的重磅產(chǎn)品復蘇。在2018年批準的藥物中，有近1/4將成為藥企主要的搖錢樹，這也是科睿唯安將2018年命名為“重磅產(chǎn)品之年”的原因。

       目前尚不清楚2019年能否打破今年的記錄，但整個重磅產(chǎn)品市場似乎正在逐漸升溫。根據(jù)瑞士信貸（Credit Suisse）預測，到2025年，將有數(shù)十個有前途的候選藥物跨入重磅產(chǎn)品行列，年銷售額將超過10億美元。

       2017-2018年，包括諾華CAR-T細胞療法Kymriah、Spark Therapeutics基因療法Luxturna、Alnylam RNAi療法Onpattro在內(nèi)的首創(chuàng)（first-in-class）療法在監(jiān)管方面先后獲得了成功，這些類型的療法曾一度被認為是高風險的項目。在當前的新藥研發(fā)管線中，這類首創(chuàng)療法仍然存在。

       2019年，潛在重磅產(chǎn)品將橫跨整個領域，有些屬于上述的新藥類別，另一些則是與現(xiàn)有標準護理療法相比療效顯著改善的傳統(tǒng)小分子或抗體類別。

       這些潛在重磅候選藥物中有一些正在開辟利基市場，正在改變高度未滿足醫(yī)療需求領域的治療模式。例如，在Onpattro取得突破性成功后，Alnyla公司正在開發(fā)另一款RNAi藥物fitusiran，用于治療血友病。在血液病和其他領域，Acceleron/新基的貧血藥物luspatercept和葛蘭素史克（GSK）的貧血藥物daprodustat正在為幾乎沒有治療選擇的患者群體帶來新希望。

       免疫學領域，來自吉利德/Galapagos和百時美施貴寶（BMS）的候選藥物預計將分別在已經(jīng)非常擁擠的類風濕性關節(jié)炎和斑塊型銀屑病市場開辟出一塊天地。

       根據(jù)EP Vantage的數(shù)據(jù)，隨著近年來阿爾茨海默氏癥（AD）領域的系列臨床失敗，投資者似乎已將目光聚焦到了百健的管線上，該公司的單克隆抗體藥物aducanumab當前的凈現(xiàn)值高達115億美元。其他神經(jīng)退行性疾病方面，一些公司正在推進基因療法，其中AveXis/諾華正在開發(fā)AVXS-101治療脊髓性肌萎縮癥，Sarepta正在開發(fā)microdystrophin治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥。

       雖然腫瘤學領域已被細胞療法所改觀，但對于更多的傳統(tǒng)候選藥物來說仍然有生存空間。第一三共的小分子藥物quizartinib在治療急性髓性白血病（AML）方面獲得了非常有希望的總體生存數(shù)據(jù)，而GSK的抗體藥物偶聯(lián)物GSK2857916在多發(fā)性骨髓瘤II期研究中也獲得了強勁的療效數(shù)據(jù)。在中國，生物技術正在升溫，近期舉行的ASH大會上，百濟神州的PD-1抗體tislelizumab在難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者中表現(xiàn)出了顯著療效（總緩解率86%，完全緩解率60%），有望在腫瘤學領域開辟出一個利基市場。

       MM&M文章指出，展望2019年，全球新藥研發(fā)概況總體將會以潛在重磅藥物、具有新作用機制的療法以及可為醫(yī)療服務不足的患者群體帶來新價值的利基產(chǎn)品的健康組合為標志。

       以下是MM&M《2019年新藥管線報告》的腫瘤學和免疫學專篇，新浪醫(yī)藥小編后續(xù)會對該報告中其他疾病領域?qū)ＦM行繼續(xù)報道。

       一、腫瘤學篇

       1、quizartinib——急性髓性白血病，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：quizartinib是一種FLT3抑制劑，在治療攜帶FLT3-ITD突變的復發(fā)性/難治性AML成人患者的III期臨床研究中，quizartinib擊敗了挽救性化療方案，該類患者被認為是特別難以治療的群體。根據(jù)第一三共的一份新聞稿，quizartinib是在這一患者群體中作為一種口服單藥療法相比挽救性化療展現(xiàn)出生存受益的首個FLT3抑制劑：與挽救性化療組患者相比，quizartinib單藥治療組患者死亡風險顯著降低24%、總生存期顯著延長（6.2個月 vs 4.7個月）。如果獲批，quizartinib將成為繼諾華Rydapt（midostaurin）、安斯泰來Xospata（gilteritinib）之后第三款FLT3抑制劑。

       瑞士信貸預測：quizartinib有60%的成功機會，并預計在2019年推出，該藥是一種高度靶向性藥物。來自III期臨床研究的數(shù)據(jù)是實現(xiàn)quizartinib在聯(lián)合治療以及進入早期治療應用潛力的第一步。該藥在2025年的全球年銷售額預計將達到4.62億美元。

       醫(yī)生觀點：有2個關鍵問題需要回答。腫瘤學家是否會考慮在Rydapt治療失敗后采用quizartinib治療？抑或腫瘤學家會考慮在一線治療中用quizartinib代替Rydapt？由于quizartinib更靶向FLT3-ITD，而且作為單藥療法治療FLT3-ITD AML患者比挽救性化療更有效？

       2、GSK2857916——多發(fā)性骨髓瘤，I/II期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：GSK2857916是一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），基于在過度預治療（至少3種療法治療失敗）復發(fā)性/難治性MM患者中的積極數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已授予GSK2857916突破性藥物資格，歐盟EMA也已授予GSK2857916優(yōu)先藥物資格。在I/II期臨床的劑量擴展階段，GSK2857916治療顯示出60%的總緩解率，中位無進展生存期為7.9個月。

       瑞士信貸概率預測和inTought評論：GSK2857916的成功幾率為5%，預計在2022年推出。雖然GSK2857916不是CAR-T療法，但該藥也針對BCMA靶點，因此有望與新基的bb2121競爭，2個藥物的監(jiān)管時間表相同，但GSK2857916價格會更便宜。可能有一部分患者會受益于CAR-T，一部分患者受益于GSK2857916。

       BioPharm Insight收入預測：2025年全球銷售額5.24億美元。

       醫(yī)生觀點：目前的臨床試驗已經(jīng)表明，在既往已接受了抗CD38抗體在內(nèi)的3種或多種療法治療失敗的患者中，以及對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑不敏感的患者中，GSK2857916具有極好的活性水平。

       3、tislelizumab——霍奇金淋巴瘤，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：tislelizumab是一種實驗性PD-1腫瘤免疫療法，目前該市場已非常擁擠，已有6個PD-(L)1療法獲得FDA批準。然而，百濟神州正在避免傳統(tǒng)PD-1的適應癥，如黑色素瘤和肺癌，該公司已經(jīng)為幾個較小的適應癥制定了一個國際藥物開發(fā)計劃。推進最快的是治療復發(fā)性/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL），II期臨床顯示，tislelizumab治療的70例患者中，總緩解率為73%，完全緩解率為70%。

       inThought預測：tislelizumab將成為下一個上市的PD-1腫瘤免疫療法，目前該藥正在多個利基適應癥中進行研究。

       BioPharma Insight收入預測：2027年全球年銷售額9.37億美元。德意志銀行預測，中國PD-(L)1療法市場價值在2025年將上升至40億美元，亞太地區(qū)霍奇金淋巴瘤藥物市場將以7.93的復合年增長率增長。

       醫(yī)生觀點：百濟神州已成為新基在亞洲以外市場（日本除外）的開發(fā)合作伙伴。然而，tislelizumab在這項合作中發(fā)揮的主要作用將是作為新基下一代免疫腫瘤學管線資產(chǎn)的骨干療法。

       二、免疫學篇

       1、BMS-986165——斑塊型銀屑病，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：BMS-986165是一種新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，其獨特的作用機制不同于其他激酶抑制劑。BMS-986165在治療中度至重度斑塊型銀屑病的II期臨床研究中引起了轟動：治療12周后，BMS-986165治療組有67-75%的患者實現(xiàn)PASI75緩解，安慰劑組僅為7%，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學顯著差異（p＜0.001）；此外，BMS-986165治療組有四分之一的患者實現(xiàn)PASI100緩解，安慰劑組為0%，重要的是，該研究中所觀察到的療效與患者先前是否接受過生物療法無關。相關研究結(jié)果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》，目前BMS正在推進注冊III期研究。

       inThought評論：BMS-986165是一種新型TYK2抑制劑，不是JAK抑制劑，也不是IL-23靶向抑制劑，該藥的靶點TYK2是免疫學領域正在興起的一個新目標。

       醫(yī)生觀點：目前中度至重度斑塊型銀屑病患者的口服治療選擇有限，其中最值得注意的是新基的Otezla（apremilast），該產(chǎn)品剛上市幾年。在II期臨床研究中，百時美施貴寶的TYK2抑制劑BMS-986165獲得了非常令人信服的療效數(shù)據(jù)，該藥在未來將為銀屑病患者群體提供一個非常有前途的口服選擇。

       2、tezepelumab——哮喘，III期

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：tezepelumab是一種首創(chuàng)的抗TSLP單克隆抗體藥物，作用于炎癥級聯(lián)反應的早期上游，有望適用于廣泛的重癥不受控哮喘患者，包括非T2驅(qū)動的哮喘患者。目前，tezepelumab正在接受吸入性療法病情無法得到緩解的重度哮喘患者中進行測試。II期臨床結(jié)果顯示，tezepelumab每月一次和每2周一次注射將哮喘惡化率降低了61-71%，與安慰劑組相比具有統(tǒng)計學顯著差異?；谠摻Y(jié)果，美國FDA在2018年授予了該藥突破性藥物資格。但研究人員也注意到了與治療相關的3起嚴重不良事件：同一例患者中發(fā)生了肺炎和中風，以及Guillain-Barré綜合征。后續(xù)的II期研究結(jié)果顯示，治療一年后，tezepelumab在控制哮喘方面比安慰劑效果更好。

       瑞士信貸預測：60%的成功機會，預計在2022年推出，2023年全球年銷售額12.3億美元。

       醫(yī)生觀點：tezepelumab在降低哮喘惡化率方面的II期療效非常具有吸引力，重要的是，該藥在廣泛的重度不受控哮喘患者中治療52周均表現(xiàn)出顯著療效，不論患者血液嗜酸性粒細胞計數(shù)如何。

       3、filgotinib——類風濕性關節(jié)炎/克羅恩病，III期

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：filgotinib有望成為JAK抑制劑類別中緊隨輝瑞重磅藥物Xeljanz之后的下一個主要的重磅產(chǎn)品。目前，filgotinib已在1600多例類風濕性關節(jié)炎和克羅恩病患者中進行了測試。最近的III期結(jié)果顯示，該藥在一組不能耐受生物療法的難治性患者中達到了主要終點和全部次要終點。

       瑞士信貸成功概率預測：80%的成功機會，預計在2020年推出，2022年全球年銷售額13.6億美元。

       inThought評論：filgotinib是一種JAK抑制劑，擁有非常強勁的II期臨床結(jié)果，不僅顯示出良好的療效，而且顯示出非常干凈的安全性特征。這一點非常重要，因為安全性一直是JAK抑制劑類抗炎藥的一個大問題。

       醫(yī)生觀點：如果安全概況持續(xù)超越輝瑞Xeljanz，那么吉利德filgotinib有潛力成為類風濕性關節(jié)炎臨床治療中的首選藥物。

       本報告中描述的新藥基于與全球市場調(diào)研機構(gòu)及新藥研發(fā)情報機構(gòu)的咨詢，對特色產(chǎn)品的分析包括了最新的臨床數(shù)據(jù)、收入預測、預計上市時間以及截至2018年10月下旬的成功可能性。

       文章參考來源：The 2019 pipeline report: Changing the treatment paradigm

        2019新藥管線報告(下)：心血管、血液、神經(jīng)領域篇