雙特異性抗體（Bispecific antibodies, BsAbs）是一種可以與相同或不同抗原上的不同表位結(jié)合的抗體結(jié)構(gòu)。在過去的十年中，關(guān)于雙特異性抗體的文獻(xiàn)呈穩(wěn)步增長的趨勢，2014年，《自然﹒綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》雜志稱雙特異性抗體為“下一代抗體”。
目前雙特異性抗體被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域，比如將抗CD3抗體與腫瘤靶向抗體進(jìn)行組合，所構(gòu)建的雙特異性抗體可招募T細(xì)胞接近腫瘤細(xì)胞，起到介導(dǎo)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，除此之外，雙特異性抗體還被應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松、血友病、自身免疫疾病等其他領(lǐng)域。
與單克隆抗體相比，雙特異性抗體的優(yōu)勢
（1）雙特異性抗體將效應(yīng)細(xì)胞直接靶向腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞**。
（2）雙特異性抗體可以同時識別兩種分子，提高了抗體的選擇性和功能性親和力，改善了藥物的安全性和有效性。
（3）與兩種單克隆抗體藥物聯(lián)合用藥治療相比，雙特異性抗體藥物減少了開發(fā)和臨床試驗(yàn)成本。
雙特異性抗體的制備方法
（1）化學(xué)偶聯(lián)法：該方法于1985年首次被使用，其原理是通過化學(xué)偶聯(lián)劑將兩個完全的單抗或Fab2片段偶聯(lián)成一種雙特異性抗體。
（2）雙雜交瘤融合法：將兩種雜交瘤細(xì)胞通過細(xì)胞融合的方法，合成雙雜交瘤細(xì)胞株，篩選出具有兩種抗體功能的穩(wěn)定靶細(xì)胞株。
（3）基因工程法：利用基因工程技術(shù)對抗體進(jìn)行改造，從而形成多種形式的雙特異性抗體。
治療性雙特異性抗體
迄今為止，只有兩種雙特異性抗體被批準(zhǔn)使用，一個是美國Amgen公司的Blinatumomab，另外一個是歐洲Trion Pharma公司的Catumaxomab。目前有60種雙特異性抗體處于臨床前研究，有30種雙特異性抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
Blinatumomab
Blinatumomab于2014年底獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療費(fèi)氏染色體陰性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，于2015年在歐盟注冊。
Blinatumomab 是一種基于BITE技術(shù)的雙特異性抗體，由兩個只含有可變區(qū)scFv通過多肽連接而成，一個靶向腫瘤細(xì)胞表面的CD19抗原，另一個靶向細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞表面的CD3受體，作用機(jī)制如圖2所示，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，Blinatumomab在極低濃度（~10—100pg/mL）下，依然可以召集T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，但是由于Blinatumomab的單鏈結(jié)構(gòu)，缺乏Fc段導(dǎo)致藥物在體內(nèi)半衰期很短，實(shí)際使用時需要額外配備連續(xù)輸液裝置。
臨床試驗(yàn)表示：成人復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病患者在Blinatumomab治療后，可獲得72%的完全陽性結(jié)果，治療后平均預(yù)期壽命在九個月以上；在治療非霍奇金淋巴瘤中，Blinatumomab較單克隆抗體治療也顯示出了良好的療效，在達(dá)到同一治療效果的情況下，Blinatumomab比單克隆抗體在血漿中的藥物濃度要低得多；然而在治療淋巴表面CD19缺失和髓外造血的復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病時，Blinatumomab治療無效。
Catumaxomab
Catumaxomab于2009年獲得歐洲藥品管理批準(zhǔn)，用于治療惡性腹水，是全球第一個上市的雙特異性抗體。
Catumaxomab是一種基于quadroma (hybrid-hybridoma)技術(shù)的雙特異性抗體，將分別表達(dá)靶向腫瘤EpCAM的大鼠抗體(IgG2b)和靶向CD3的小鼠抗體（IgG2a）組合在一個雙特異性分子中，同時還含有Fc片段，其作用機(jī)制如圖3所示，Catumaxomab識別腫瘤表面的EpCAM抗原，募集T細(xì)胞，同時還能通過Fc段與殺傷細(xì)胞表面的受體結(jié)合，介導(dǎo)殺傷細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞，可以實(shí)現(xiàn)“三功能”抗體活性，提高了患者對腫瘤細(xì)胞的免疫活性。
臨床實(shí)驗(yàn)表示，腹膜內(nèi)給予低劑量治療濃度（10-100mg）4-5次，間隔10-14天，結(jié)果顯示Catumaxomab具有較高的治療潛力，且安全性在可接受范圍內(nèi)。目前Catumaxomab除了被批準(zhǔn)用于治療惡性腹水，還在進(jìn)行卵巢癌、胃癌和上皮癌的臨床試驗(yàn)，其在卵巢癌實(shí)驗(yàn)中，已出現(xiàn)了能減少腹水形成的結(jié)果。
與其他治療腫瘤的方法一樣，雙特異性抗體在治療過程中也會引起不同的副作用，其中最常見的是惡心、嘔吐、腹痛、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少等癥狀。
目前多個雙特異性抗體正在開展用于治療腫瘤的臨床試驗(yàn)，其中較多的是和Catumaxomab、Blinatumomab類似的組合形式，含有一個抗CD3抗原結(jié)合位點(diǎn)，用來募集T細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞附近，另外一個結(jié)合位點(diǎn)靶向CD19、CD20、CD33、HER1、HER2等腫瘤表面抗原；另外，還有其他的一些雙特異性抗體組合形式，如HER2+HER3、IL1α+IL1β、IL13+ IL17等。
處于臨床階段的雙特異性抗體（表1）
部分終止臨床實(shí)驗(yàn)的雙特異性抗體（表2）
雙特異性抗體的應(yīng)用前景
（1）腫瘤的免疫治療
為了開發(fā)新的抗腫瘤藥物，提高治療效果、減少副作用，未來有必要尋找靶向新靶點(diǎn)的雙特異性抗體，同時雙特異性抗體也能和其他藥物聯(lián)合使用，例如控制細(xì)胞周期的藥物，吲哚胺雙加氧酶抑制劑等，有利于提高療效。
新雙特異性抗體的設(shè)計(jì)旨在增加靶向特異性，以減少對非腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。另外雙特異性抗體在生產(chǎn)過程中，其隨機(jī)組合會降低產(chǎn)量，所以要通過優(yōu)化設(shè)計(jì)以提高目標(biāo)雙特異性抗體的結(jié)合，提高回收率，降低藥物成本。
（2）臨床診斷
由于雙特異性抗體的高度敏感性和特異性，因此可以被用于臨床診斷。用于檢測的雙特異抗體藥物，其中的一個結(jié)合域同被檢測病原體、病毒或腫瘤細(xì)胞結(jié)合，另一結(jié)合域同根過氧化物酶或堿性磷酸酶結(jié)合。雙特異性抗體使檢測方法得到簡化，因此在診斷工具中是十分有前景的。
（3）醫(yī)學(xué)影像
雙特異性抗體的腫瘤成像可以兩步完成，使用雙特異性抗體對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行預(yù)標(biāo)記，再注射**同位素成像。這種方法與**同位素標(biāo)記抗體成像相比，特異性、靈敏度更好，并且背景信號低，這是因?yàn)槲唇Y(jié)合的**同位素可以被迅速清除。
（4）雙特異性抗體當(dāng)前還被應(yīng)用于開發(fā)簡單、快速和高度敏感的細(xì)菌病毒感染及癌癥診斷等。
總結(jié)：臨床研究發(fā)現(xiàn)，雙特異性抗體藥物同時阻斷幾種生物途徑顯示出了單克隆抗體聯(lián)合用藥無法實(shí)現(xiàn)的協(xié)同效應(yīng)，同時雙特異性抗體還可被開發(fā)成“下一代”診斷設(shè)備，同時檢測集幾種抗原或?qū)⒖乖Y(jié)合位點(diǎn)與測定標(biāo)記物連為一體的能力，使得雙特異性抗體成為生物醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)和診斷學(xué)進(jìn)一步研究的重要對象。
參考文獻(xiàn)：Sergey E Sedykh, Victor v Prinz. et al. Bispecific antibodies: design, therapy, perspectives. Drug Design, Development and Therapy. 2018:12 195–208
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