今天諾華在NASH領(lǐng)域的合作伙伴Conatus宣布其泛胱天蛋白酶抑制劑emricasan在一個(gè)NASH二期臨床失敗。這個(gè)叫做ENCORE-PH的二期臨床招募263位NASH肝硬化患者，其中多數(shù)（76%）是相對(duì)較輕的代償性肝硬化患者、其余24%為早期代償不全肝硬化。這個(gè)試驗(yàn)比較三個(gè)劑量的emricasan和安慰劑在24周對(duì)肝靜脈血壓(HVPG)的影響，一級(jí)終點(diǎn)為任何劑量優(yōu)于安慰劑。雖然亞組分析顯示一定療效信號(hào)但整個(gè)試驗(yàn)錯(cuò)過了一級(jí)終點(diǎn)。今天美國股市因老布什葬禮休市一天，明天CNAT將面臨投資者懲罰。
藥源解析
NASH是正在成為影響人數(shù)巨大的一個(gè)常見病，最近很多企業(yè)進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域、但尚無上市藥物。因?yàn)闃I(yè)界對(duì)發(fā)病機(jī)理了解尚存大量空白，多數(shù)NASH在研產(chǎn)品主要還集中在早期沒有惡化到肝硬化程度的NASH，生物機(jī)理也以抗代謝紊亂藥物為主、逆轉(zhuǎn)纖維化甚至肝硬化還是個(gè)長期目標(biāo)。但今年NASH最領(lǐng)先的ICPT宣布其在研產(chǎn)品、FXR激動(dòng)劑obeticholic acid將開始一個(gè)叫做REVERSE的三期臨床，招募的是代償性肝硬化患者。晚期患者雖然只占NASH的一小部分、但這顯然是最需要治療的人群，新產(chǎn)品市場(chǎng)滲透要容易很多。
泛胱天蛋白酶是一類非常重要的蛋白酶，在細(xì)胞凋亡調(diào)控作用關(guān)鍵。NASH因?yàn)槔w維化會(huì)誘發(fā)細(xì)胞凋亡、引起肝硬化，所以抑制促進(jìn)細(xì)胞凋亡的泛胱天蛋白酶可能會(huì)減慢這個(gè)過程。但是細(xì)胞凋亡對(duì)正常生命過程的動(dòng)態(tài)平衡十分重要，除非在某種疾病狀態(tài)下過度活躍、否則副作用能忍受也會(huì)限制劑量。另外這個(gè)死刑命令來自何方現(xiàn)在還是未知數(shù)，抑制了細(xì)胞凋亡通路細(xì)胞還有其它死法、沒準(zhǔn)對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的危害更大。有研究顯示使用泛胱天蛋白酶抑制劑減慢細(xì)胞凋亡可以增加細(xì)胞壞死，引起炎癥反應(yīng)加速肝損傷。雪上加霜的是蛋白酶通常成藥性差，即活性就是一個(gè)巨大障礙、選擇性是個(gè)能忍就忍的性質(zhì)。
Emricasan是個(gè)共價(jià)抑制劑，不僅沒有胱天蛋白酶亞型選擇性、對(duì)整個(gè)胱天蛋白酶家族形成威脅，其它蛋白脫靶活性也不容忽視。這個(gè)藥物是Idun最早發(fā)現(xiàn)，2005年被輝瑞以3億美元收購用于控制慢性肝病的炎癥和纖維化、也曾開展過HCV的臨床開發(fā)。后來被CNAT收購作為核心資產(chǎn)，今年早期在一個(gè)肝移植人群的二期臨床失敗。共價(jià)抑制劑是一類風(fēng)險(xiǎn)較大的藥物，因?yàn)檫@類親電化合物可以和體內(nèi)很多親和基團(tuán)反應(yīng)。這種主要來自單一反應(yīng)的結(jié)合模式比來自大量微弱分子間相互作用合力的結(jié)合模式（可逆抑制劑的工作機(jī)理）對(duì)結(jié)合腔三維結(jié)構(gòu)更不敏感，所以選擇性更差。這種藥物以前大家都盡量避免，但隨著最近幾個(gè)成功藥物、尤其激酶抑制劑的上市共價(jià)抑制劑開始不那么令人恐懼。但這類藥物的根本缺陷還是不容忽視。
2016年諾華以5000萬首付、二期臨床一半費(fèi)用、三期臨床所有開支、加上未透露里程金獲得了emricasan的合作開發(fā)權(quán)，而當(dāng)時(shí)CNAT的市值只有5100萬美元。有趣的是最近諾華和輝瑞開始了在NASH領(lǐng)域的大型合作，所以如果emricasan成功輝瑞有望再度接觸這個(gè)老朋友。但是隨著兩個(gè)二期臨床的失敗這個(gè)可能性已經(jīng)不大。
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