近日，有關(guān)第60屆美國血液學(xué)會（ASH）年會的各種新聞和研究成果可謂目不暇接，眼花繚亂。筆者特地分類匯總了此次ASH上CAR-T和雙特異性抗體的主要最新進展，讓您能更清晰地判斷參考。

     一、CAR-T

       • 已批準的CAR-T

       已批準的兩款CAR-T均是針對B細胞抗原CD-19的自體T細胞免疫療法。

       諾華（Novartis）公司的Kymriah是第一款獲得FDA批準的CAR-T療法。目前獲批的適應(yīng)癥包括25歲以下患者難治或復(fù)發(fā)的B細胞型急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的治療和經(jīng)兩次或多次全身治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的治療。

       吉利德旗下 Kite公司的Yescarta是第二款獲得FDA批準的CAR-T療法，用于復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者的治療。

       Kymriah和Yescarta大B細胞淋巴瘤關(guān)鍵臨床試驗數(shù)據(jù)比較

       • CAR-T的最新進展

       1. 諾華-Kymriah-急性淋巴性白血病、復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤-隨訪

       在ASH年會上諾華公布了兩項臨床研究的長期隨訪結(jié)果。在名為ELIANA的研究中，Kymriah用于治療復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴性白血?。ˋLL）青少年患者。在接受治療后24個月的數(shù)據(jù)分析表明，在79名患者中，在接受治療3個月后的完全緩解率或完全緩解加部分血細胞計數(shù)緩解率達到82%。無復(fù)發(fā)生存率在24個月時為62%。試驗尚未達到中位緩解期。

       在治療成人復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的JULIET研究中，在中位隨訪期為19個月的患者（n=99）中，總緩解率為54%，其中完全緩解率為40%。試驗尚未達到中位緩解期?；颊叩臒o復(fù)發(fā)生存幾率在接受治療后12個月和18個月時均為64%。

       2. 吉利德-Yescarta-難治性大B細胞淋巴瘤-隨訪

       在名為ZUMA-1的臨床試驗中，難治性大B細胞淋巴瘤患者接受了一次Yescarta的注射和為期至少兩年的跟蹤隨訪。試驗結(jié)果表明，在接受治療兩年后，患者（n=101）的總緩解率達到83% ，完全緩解率達到58%。在中值隨訪期為27.1個月時，39%接受治療的患者仍然對療法有響應(yīng)。在接受療法12個月后對療法有響應(yīng)的患者中，93%的患者在24個月后仍然對療法保持響應(yīng)。

       3. bluebird bio和新基-bb21217-復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤-I期

       bluebird bio和新基（Celgene）公司合作開發(fā)的bb21217是新一代靶向B細胞成熟抗原（BCMA）抗原的CAR-T細胞療法。它與上一代CAR-T療法相比，提高了CAR-T細胞在人體中的持久性，從而讓這些細胞的療效持續(xù)時間更長。治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的1期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，在12名接受bb21217的患者中，83%（n=10）的患者出現(xiàn)客觀臨床緩解。在數(shù)據(jù)收集截止日，10名產(chǎn)生響應(yīng)的患者中9名患者的緩解得到維持，其中3名達到完全緩解（CR），2名達到非常好的部分緩解，4名達到部分緩解。

       4. 新基/Juno-JCAR017-治療復(fù)發(fā)/難治性CLL 和SLL -I/II期

       新基公司公布了旗下Juno Therapeutics公司開發(fā)的JCAR017在治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的I/II期臨床結(jié)果。這些患者已經(jīng)接受過ibrutinib或venetoclax的治療，但是癥狀繼續(xù)惡化。中期結(jié)果表明，在16名接受治療的患者中，總緩解率達到81%， 完全緩解率達到43%。大多數(shù)接受微小殘留病灶（MRD）檢測的患者的MRD水平為陰性。

       5. 新基/Juno -JCARH125-治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤-I/II期

       抗原：BCMA

       入組患者：至少接受過三次治療，包括符合條件的自體干細胞移植，蛋白酶體抑制劑，免疫調(diào)節(jié)藥物和抗CD38單克隆抗體的患者。接受劑量爬坡試驗。

       入組人數(shù)：44例

       劑量組：3組（遞增）

       ORR：82％（n = 36/44）；劑量[50x106 CAR T細胞]ORR為79％，CR43％。

       AE：71％（n = 31/44）經(jīng)歷輕度/中度CRS，9％（n = 4/44）經(jīng)歷嚴重/危及生命的CRS。18％（n = 8/44）經(jīng)歷輕度/中度神經(jīng)事件，7％（n = 3/44）經(jīng)歷嚴重/危及生命的神經(jīng)事件。其他嚴重/危及生命的治療相關(guān)不良事件是中性粒細胞減少癥（86％），貧血癥（50％），血小板減少癥（43％）和感染（14％）。

       6. Allogene-"即用"CAR-T UCART19-B細胞急性淋巴性白血病（R/R ALL）-I期

       Allogene公司開發(fā)的UCART19是一款同種異體的CAR-T細胞療法。在ASH年會上該公司報告了兩項1期臨床試驗的綜合數(shù)據(jù)。在這兩項研究中，UCART19用于治療復(fù)發(fā)/難治性B細胞急性淋巴性白血病（R/R ALL）患者。試驗結(jié)果表明，在接受UCART19治療前接受由fludarabine、 cyclophosphamide和抗CD52 單抗組成的淋巴細胞清除方案的患者中，82%（14/17）的患者達到完全緩解（CR）或者完全緩解兼部分血細胞計數(shù)緩解（CRi）。在只使用fludarabine和cyclophosphamide的患者中，UCART19幾乎沒有擴增，患者癥狀也沒有得到緩解。這些數(shù)據(jù)表明，抗CD52抗體是淋巴細胞清除方案中的重要一環(huán)，它能夠允許同種異體CAR-T細胞增殖。

       7. 南京傳奇-雙特異性CAR-T療法LCAR-B38M-治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤-I期

       LCAR-B38M 是一種靶向BCMA（成熟B細胞抗原）的雙特異性CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法。LCAR-B38M所用的與BCMA雙表位結(jié)合的基團具有高度親和力，在結(jié)構(gòu)上不同于其他靶向BCMA的CAR。

       57名患者接受了LCAR-B38M CAR-T細胞回輸。中位年齡為54歲（范圍27-72歲），這些患者此前接受過的治療的中位線數(shù)為3（范圍1-9），74%的患者入組時為Durie-Salmon分期Ⅲ期。在治療開始前5天、前4天和前3天，分別給患者注射300mg/m2的環(huán)磷酰胺以清除其淋巴細胞。清除淋巴細胞5天后，分3次給患者回輸LCAR-B38M CAR-T細胞（CAR陽性細胞 劑量中位數(shù)=0.5×106 cell/kg，[范圍：0.07-2×106]），劑量分別為總輸注量的20%，30%和50%。中位隨訪時間為12個月（范圍：0.7-25個月）。取得的總緩解率（ORR）為88%（95% CI：76% - 95%）。其中，有42名患者完全緩解（CR），占74%（95% CI：60% - 85%）。在42名取得完全緩解的患者中，高達39位經(jīng)檢測，微小殘留病灶（MRD）為陰性。

       17名患者在研究期間或隨訪期間死亡；死亡原因為疾病進展（PD，14人）、疾病進展后自殺（1人）、食道炎（1人）以及肺栓塞和急性冠脈綜合征（1人）。

       在大多數(shù)患者（32名）的血液樣品中檢測到LCAR-B38M峰值（≥1×104 copies/μg genomic DNA）。治療后4個月，71% 患者的外周血中檢測不到LCAR-B38M CAR-T細胞；5名患者在治療10個月后仍能檢測到CAR-T細胞。

       CAR-T進展分類匯總

       二、雙特異性抗體

       1. 安進- AMG 420-BCMA和CD33 -復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤-I期

       安進（Amgen）的雙特異性T細胞結(jié)合器（BiTE）AMG 420分別靶向BCMA抗原和CD33抗原。這些BiTE的一端可以與腫瘤細胞表達的抗原相結(jié)合，而另一端可以與T細胞表達的受體相結(jié)合并且激活T細胞。從而在腫瘤附近特異性地激活T細胞。在ASH年會上，該公司公布了兩項1期劑量遞增試驗的最新數(shù)據(jù)：

       在檢驗AMG 420治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的1期試驗中，42名至少接受過2種前期療法的患者接受了不同劑量AMG 420的治療。AMG 420在13名患者中產(chǎn)生臨床響應(yīng)，其中7名患者達到完全緩解。在400 µg/天的劑量上，患者客觀緩解率達到70%（7/10），其中4名患者微小殘留病灶（MRD）檢測為陰性。6名患者緩解期已達到7.5個月。FDA授予了AMG 420快速通道資格。

       2. 再生元-REGN1979-CD20和CD3-B細胞非霍奇金淋巴瘤-I期

       再生元的REGN1979是一款同時靶向CD20和CD3的雙特異性抗體。它可以同時與表達CD3的T細胞和表達CD20的腫瘤細胞相結(jié)合，從而在腫瘤細胞附近特異性激活T細胞。在治療復(fù)發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的1期研究中，10名接受劑量為5 mg或更高劑量REGN1979治療的患者達到的總緩解率（ORR）和80%的完全緩解率。該公司計劃在2019年啟動2期臨床試驗。

       在R/R DLBCL患者中，接受REGN1979劑量為5 mg或12 mg的患者的ORR為18%（2/11），其中一名為完全緩解，一名為部分緩解。接受劑量為18 mg或40 mg的REGN1979治療的患者的ORR為60%（6/10），其中兩名完全緩解，4名部分緩解。

       三、總結(jié)

       靶向BCMA的CAR-T和雙特異性抗體（BiTE）的競爭頗為激烈，孰優(yōu)孰劣仍待觀望。BiTE的優(yōu)勢在于患者不需等待即可現(xiàn)成使用，且價格較低。而最值得關(guān)注的BiTE-AMG 420需要長期靜脈輸注，且安全性問題（多重感染包括兩例致命感染）也較令人擔憂，畢竟CAR-T的細胞因子綜合征的主要安全問題已得到有效的監(jiān)控。

       資料來源：

       1. 藥明康德

       2. 醫(yī)藥魔方

       3. Endpoint news

       作者簡介：藥行，藥化博士，搜集匯總各種干貨，長期關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)和市場動態(tài)。