安羅替尼和呋喹替尼NSCLC三期臨床試驗(yàn)對(duì)比分析

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作者：浴得水來源：CPhI制藥在線

2018-12-05

和黃中國醫(yī)藥科技有限公司2018年11月16日宣布，呋喹替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（代號(hào)：FALUCA）未能達(dá)到主要終點(diǎn)，相比對(duì)照組未能改善患者的總生存期（OS）。

和黃中國醫(yī)藥科技有限公司2018年11月16日宣布，呋喹替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（代號(hào)：FALUCA）未能達(dá)到主要終點(diǎn)，相比對(duì)照組未能改善患者的總生存期（OS）。阿帕替尼NSCLC三期僅選擇納入EGFR野生型患者，2015年2月2日全國第一例患者入組，但試驗(yàn)最終結(jié)果陽性還是陰性并未公布。而同一時(shí)期開展的安羅替尼三線及以上治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（代號(hào)：ALTER0303）達(dá)到主要終點(diǎn)，結(jié)果發(fā)表在JAMA Oncology并于2018年5月8日獲批上市。由于FALUCA研究結(jié)果尚未公布，無法查閱其OS影響因素，但通過梳理2個(gè)試驗(yàn)的基本信息、呋喹替尼NSCLC二期研究結(jié)果還是能發(fā)現(xiàn)一些原因。

一、基本信息對(duì)比

二、不同點(diǎn)的對(duì)比分析

1、研究時(shí)間跨度--AZD9291（奧希替尼）上市時(shí)間節(jié)點(diǎn)的影響

2015年11月13日奧希替尼獲FDA批準(zhǔn)上市，并于2017年3月24日獲CFDA加速審評(píng)上市。安羅替尼NSCLC三期時(shí)間跨度是從2015年3月4日到2016年8月15日。呋喹替尼因?yàn)槿虢M速度慢和計(jì)劃樣本量大等原因，時(shí)間跨度是從2015年12月7日至2018年1月30日。由于安慰劑組患者一般中位OS時(shí)間僅為6-7個(gè)月，2個(gè)試驗(yàn)患者出組后的OS數(shù)據(jù)，不可避免均會(huì)受到印度版、中國版奧希替尼的干擾，但兩者被干擾的比例肯定是不一樣的。

2、既往VEGF抑制劑藥物

安羅替尼和呋喹替尼都對(duì)VEGFR有抑制作用，2015年7月7日，羅氏宣布其抗腫瘤藥物安維?。ㄍㄓ妹贺惙ブ閱慰梗┩ㄟ^CFDA批準(zhǔn)，用于晚期轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療。呋喹替尼研究是在貝伐珠單抗獲批肺癌適應(yīng)癥后開展，允許患者既往使用過包含貝伐珠單抗在內(nèi)的VEGF抑制劑。而安羅替尼是在貝伐珠單抗獲批之前已經(jīng)開展研究，雖然從CDE官網(wǎng)公布的信息看，入排標(biāo)準(zhǔn)未限定是否允許患者既往使用過這些VEGF抑制劑，但很可能是將貝伐珠單抗、恩度等藥物排除在外，避免干擾療效。

3、病理類型（鱗癌）

從病理類型看，鱗癌患者一般出血風(fēng)險(xiǎn)大，呋喹替尼和其他臨床試驗(yàn)相似都排除了鱗癌患者，但安羅替尼大膽地允許納入鱗癌。從中華醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的《鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床應(yīng)用專家共識(shí)》可以看到安羅替尼對(duì)鱗癌患者有效，試驗(yàn)組mOS達(dá)到10.7個(gè)月，而安慰劑組mOS僅為6.0個(gè)月，數(shù)據(jù)優(yōu)于III期總體mOS。

4、化療線數(shù)

呋喹替尼選擇的是二線化療后患者，而安羅替尼選擇的是接受過二線及以上化療的患者。ALTER0303研究亞組分析顯示，安羅替尼入組的三線及以上患者中，試驗(yàn)組mOS達(dá)到10.13個(gè)月，可以看出安羅替尼能明顯延長多線化療后患者生存期。

5、入組前腦轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定時(shí)間

安羅替尼研究要求腦轉(zhuǎn)移患者入組前腦轉(zhuǎn)移癥狀控制時(shí)間必須超過2個(gè)月，而呋喹替尼研究規(guī)定入組前腦轉(zhuǎn)移癥狀穩(wěn)定時(shí)間超過4周即可。

6、 EGFR驅(qū)動(dòng)基因類型

中華醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的《鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床應(yīng)用專家共識(shí)》可以看到ALTER0303研究亞組分析，無論是EGFR野生型還是既往接受過靶向藥物治療失敗的EGFR敏感突變患者，安羅替尼均能帶來PFS和OS雙重獲益。其中EGFR敏感突變患者中，安羅替尼組mOS為10.7個(gè)月，安慰劑組mOS為6.3個(gè)月，而EGFR野生型患者中，安羅替尼組mOS為8.9個(gè)月，安慰劑組mOS為6.5個(gè)月。

呋喹替尼II期肺癌臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（2014-013-00CH1），統(tǒng)計(jì)截止日期為2015年8月7日，主要療效指標(biāo)（PFS）方面，呋喹替尼組為3.8個(gè)月，安慰劑組為1.1個(gè)月，HR=0.34（95%Cl, 0.20-0.57; p＜0.001）。但次要療效指標(biāo)OS，并未獲得陽性結(jié)果，安慰劑取得9.7個(gè)月，呋喹替尼組為7.7個(gè)月（生存曲線見圖一）。亞組分析提示EGFR敏感突變患者中，呋喹替尼組mOS為8.4個(gè)月，安慰劑組mOS為5.5個(gè)月（生存曲線見圖二），而EGFR野生型患者中，呋喹替尼組mOS為7.5個(gè)月，安慰劑組mOS為9.7個(gè)月（生存曲線見圖三）。由此可見，呋喹替尼對(duì)EGFR野生型患者可以帶來PFS獲益，但OS并沒有獲益。

圖一

圖二

圖三

參考文獻(xiàn)：

1、 CDE官網(wǎng)臨床試驗(yàn)信息登記平臺(tái)

2、 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled,Multicenter Phase II Study of Fruquintinib After Two Prior Chemotherapy Regimens in Chinese Patients With Advanced Nonsquamous Non?Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 36:1207-1217.

3、 Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised phase II trial (ALTER0302). British Journal of Cancer (2018), 1-8.

4、 Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2018 Nov 1;4(11):1569-1575.

5、鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床應(yīng)用專家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)雜志2018年11月27日第98卷第44期.

作者簡介：浴得水，國內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)從業(yè)者，參與多個(gè)腫瘤新藥、仿制藥的臨床開發(fā)。起步、騰飛、展翅、翱翔……堅(jiān)持做個(gè)虛心學(xué)習(xí)，勤奮學(xué)習(xí)的醫(yī)藥人。

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