2017年11月，美國食品和藥物管理局(FDA)要求對商品化的程序性細胞死亡受體1(PD-1)抑制劑帕姆單抗和沙利度胺類免疫調(diào)節(jié)劑說明書內(nèi)容進行更改。這些更改包括在帕姆單抗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(來那度胺或普馬來胺)和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者中進行的兩次隨機試驗所獲得的信息，即該種聯(lián)合用藥模式可能導致死亡率的增加。2017年8月和9月，F(xiàn)DA叫停了近30項聯(lián)合應用免疫治療藥方面的臨床試驗，并發(fā)布了安全警告。

       自2014年第一支PD-1抑制劑被批準應用于臨床以來，這一領域的發(fā)展非常迅速，大約有50種PD-1/PD-L1抑制劑正在研制中，1500多項臨床試驗聚焦于這類藥物在各種癌癥中的治療潛力。由于應用該類藥物后，一些癌癥的治療應答率和整體生存率顯著提高，這類藥物與其他治療方法相結(jié)合產(chǎn)生的治療效果研究一直是熱門領域。

       由于多發(fā)性骨髓瘤漿細胞PD-L1表達增高，因此研究PD-1藥物在多發(fā)性骨髓瘤中的應用似乎是合情合理的。一項早期的非隨機試驗評估了單獨應用nivolumab(一種PD-1抑制劑)在復發(fā)性或難治性血液病患者中的治療作用。雖然彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的有效率分別為36%和40%，但只有1例(4%)多發(fā)性骨髓瘤患者對治療有反應，該患者同時接受了放射治療。盡管試驗表明單一應用PD-1藥物對多發(fā)性骨髓瘤治療作用有限，但研究者仍試圖進一步進行實驗，他們將PD-1藥物與常用的治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物聯(lián)合應用，以期獲得更好的療效。

圖表

       Keynote-183和keynote-185是III期隨機對照試驗，前者對普馬來胺與地塞米松單獨應用或者聯(lián)合帕姆單抗對既往至少接受過兩種治療的復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的療效進行了評價，后者對來那度胺與地塞米松單獨應用或聯(lián)合帕姆單抗治療無法進行自體干細胞移植的新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者的療效進行了評估。這兩項試驗的中期分析顯示，聯(lián)合應用帕姆單抗組的患者，其總體生存率會受到不利影響，keynote-183死亡危險比率為1.61，keynote-185為2.06(見圖表)。客觀應答率和進展時間沒有差異(見表1)。由于對整體生存的影響，F(xiàn)DA于2017年7月3日叫停了這兩項臨床試驗。

表1

表2

       雖然有3位患者的死亡與免疫相關，但并沒有統(tǒng)一的死亡原因或特別的不良事件模式來解釋觀察到的對整體生存的影響(見表2)。同樣，兩項試驗都沒有顯示出病情進展時間上的差異，這似乎說明聯(lián)合應用帕姆單抗并不會加速癌癥的進展。

       這些試驗反映出了諸多問題。以往的研究尚缺乏帕姆單抗治療多發(fā)性骨髓瘤的隨機對照試驗，并且試驗設計不允許單一應用帕姆單抗。單臂多藥聯(lián)合試驗既無法評估PD-1類藥物在聯(lián)合用藥治療中的效果，也無法對總體生存率進行有說服力的解釋。因此，對生存率的影響是單單由帕姆單抗所致還是聯(lián)合用藥所致尚無定論。由于這兩項試驗都選擇了同種藥物帕姆單抗，用藥劑量和用藥時間相同，因此，其他PD-1/PD-L1制劑是否也會對總體生存產(chǎn)生影響尚不清楚。

       由于上述涉及帕姆單抗的試驗被報道，一項名為CheckMate 602的隨機試驗的招募已經(jīng)中止。該試驗比較PD-1抑制劑nivolumab聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑普馬來胺-地塞米松和只應用普馬來胺-地塞米松在治療復發(fā)或難治性骨髓瘤中的效果。該比較基于無進展生存期的無效分析(見表1)。這個試驗還包括了一個前瞻探索性小組：nivolumab聯(lián)合elotuzumab單抗+普馬來胺-地塞米松治療組。

       與普馬來胺-地塞米松對照組相比，接受nivolumab治療的兩個試驗組患者死亡率增高。研究藥物最后一次使用后30天內(nèi)死亡人數(shù)和總體死亡人數(shù)兩個指標，nivolumab組均高于對照組。與對照組比較，Nivolumab聯(lián)合普馬來胺-地塞米松組死亡率為1.19(95%可信區(qū)間，0.64~2.20)。接受Nivolumab治療的兩個試驗組嚴重不良反應發(fā)生率均高于對照組。該研究中，研究人員同樣也找不到任何與死亡率增加相關的一致性原因或者具有特征性的藥物副作用，該結(jié)果是否僅尤pd-1藥物所致，還是由聯(lián)合用藥后的藥物相互作用所致，依然是未知數(shù)。

       地塞米松是多發(fā)性骨髓瘤標準治療方案中不可缺少的藥物，因此KEYNOTE和CheckMate兩項試驗都將地塞米松納入了治療方案。但由于糖皮質(zhì)激素具有免疫活性，它可能對這些試驗結(jié)果有影響。由PD-1和PD-L1抑制劑引起免疫相關的不良反應，通常可以應用糖皮質(zhì)激素治療。在聯(lián)合用藥中，糖皮質(zhì)激素可能已經(jīng)減輕了由于Pd-1抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合效應引起的一些**反應，或者從另一個角度講，糖皮質(zhì)激素可能會降低聯(lián)合用藥的療效。在這些試驗中，3、4種具有免疫活性的藥物被聯(lián)合應用，尚缺乏足夠的臨床前期及早期臨床研究信息，以幫助研究人員確定是否采取聯(lián)合用藥以及怎樣將這些藥物進行組合。

       這種組合的**在多發(fā)性骨髓瘤研究對象中可能更為明顯。多發(fā)性骨髓瘤患者一般為老年人，常伴有多種疾病。不符合移植條件的患者(如KEYNOTE-185中的患者)身體狀況會更加虛弱，年齡更大，有更多的基礎病，因此不良反應風險更大。

       多發(fā)性骨髓瘤與免疫缺陷有關，漿細胞受損，骨髓微環(huán)境出現(xiàn)高度的免疫抑制。盡管PD-1抑制劑阻斷了使腫瘤逃避免疫監(jiān)視的某些通路，但是或許是骨髓瘤中的免疫細胞已太過疲勞或已經(jīng)喪失活力，或者還可能涉及其他通路，僅僅PD-1的抑制作用是不夠的。

       FDA在2017年秋季采取的調(diào)控行動涉及大約30項臨床試驗和多種藥物，包括所有的商品化的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑。在將PD-1或PD-L1藥物與免疫調(diào)節(jié)藥聯(lián)合應用的試驗中，或在多發(fā)性骨髓瘤的PD-1或PD-L1抑制劑單一治療試驗中，必須對知情同意文件進行修改，納入KEYNOTE試驗得出的生存率信息。正在進行的PD-1或PD-L1骨髓瘤試驗被部分擱置，研究人員必須重新征得患者的知情同意，并對試驗進行相應修改：更加細致的評估難治性患者的納入條件，并且需要設立對照組，以進行更準確的安全性評估。研究者在研究過程中還必須提供最新的安全情況監(jiān)測報告。PD-1或PD-L1抑制劑在郁積型多發(fā)性骨髓瘤中的試驗已被完全叫停，等待這類藥物在晚期進展型骨髓瘤中的研究結(jié)果。

       雖然在諸多腫瘤學研究中，單獨應用PD-1和PD-L1藥物的療效認證都是基于單臂試驗的持久反應率，但如果沒有對照組，很難對聯(lián)合用藥的有效性和安全性進行定量評估?？傮w生存率只有在隨機對照試驗中才能準確地評估。單臂試驗研究，如KEYNOTE或CheckMate的試驗設計那樣，將免疫調(diào)節(jié)劑、PD-1抑制劑和地塞米松聯(lián)合應用，并不能完全反映關鍵的安全性指標。這些意想不到的發(fā)現(xiàn)強調(diào)了在涉及整體生存率的隨機試驗中評估新的免疫腫瘤學藥物聯(lián)合應用的重要性。Dimopoulos等人的一項最新的II期隨機對照試驗結(jié)果表明，在傳統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)劑（普馬來胺）+地塞米松治療模式中加入PD-1/PD-L1藥物，對無進展存活期有積極作用，并且觀察到總體存活率有提高的趨勢。

       由于種種原因，PD-1藥物用于治療多發(fā)性骨髓瘤的研究步伐被提前了。小規(guī)模I期單臂單藥試驗完成后，一些大規(guī)模的III期隨機試驗隨即展開。我們需要更多的非臨床數(shù)據(jù)，和更大規(guī)模的II期隨機對照試驗，來研究不同的聯(lián)合用藥種類和用藥劑量和時間，以獲得更多的關于這些免疫活性藥物聯(lián)合應用的有效性和安全性信息。此外，在臨床資料有限的情況下，應考慮對無進展生存率和總體生存率的早期預見性評估。

       自20世紀60年代以來，使用細胞毒 藥物的聯(lián)合治療模式開發(fā)一直在腫瘤學領域中進行，并且在血液病和實體腫瘤的一些疾病類型中已經(jīng)建立了有效的多藥治療方案。這些方案通常是某種藥物聯(lián)合已知的對該疾病具有治療作用的藥物組合而成。多發(fā)性骨髓瘤的治療研究為我們提出了警示：聯(lián)合免疫治療可能不會遵循細胞毒 藥物的模式。在復雜的免疫腫瘤微環(huán)境中，藥物是如何相互作用的，還需要深入研究。

       雖然目前的試驗結(jié)果重復驗證了其不利影響，但是PD-1在治療多發(fā)性骨髓瘤中的作用仍遠無定論。相關PD-1藥物的開發(fā)人員應該充分認識到其深入研究的價值和必要性。PD-1在多發(fā)性骨髓瘤治療中的進一步研究應首先確保選擇合適的入組患者，同時嚴密監(jiān)測聯(lián)合用藥的安全性，藥物對死亡率的影響應當在用藥早期即被關注。

       參考文獻：

       1.Nicole J. Gormley, M.D., and Richard Pazdur, M.D.Immunotherapy Combinations in Multiple Myeloma - Known Unknowns. N Engl J Med. 2018 Nov 8;379(19):1791-1795

       2.Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al.Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma.N Engl J Med. 2018 Nov 8;379(19):1811-1822.