百時(shí)美施貴寶（BMS）的免疫組合療法Opdivo+Yervoy（簡(jiǎn)稱“OY”）在業(yè)界的關(guān)注度極高，該組合中的兩個(gè)藥物均屬于諾獎(jiǎng)級(jí)別的免疫療法，通過靶向免疫系統(tǒng)中不同的調(diào)控元件，利用人體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤，其中Opdivo靶向阻斷PD-1/PD-L1通路，Yervoy則靶向阻斷CTLA-4。
今年10月22日，在2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO2018）上公布的數(shù)據(jù)顯示，OY組合在腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、膀胱癌治療方面均表現(xiàn)出顯著療效。近日，該公司公布了OY組合治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）III期臨床研究（CheckMate-451）的數(shù)據(jù)。然而，這一次，OY組合的表現(xiàn)卻非常令人失望。
CheckMate-451是一項(xiàng)全球性、雙盲、隨機(jī)III期研究，在完成一線鉑類化療后病情沒有進(jìn)展的ES-SCLC患者中開展，評(píng)估了OY組合療法（Opdivo 1mg/kg+Yervoy 3mg/kg）及Opdivo單藥療法作為一種維持療法相對(duì)于安慰劑的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)是OY組合療法相對(duì)于安慰劑的總生存期（OS）治療受益，次要終點(diǎn)是Opdivo單藥療法相對(duì)于安慰劑的OS治療受益。
結(jié)果顯示，與安慰劑相比，OY組合療法未能達(dá)到延長(zhǎng)OS的主要終點(diǎn)。該研究中，OY組合療法沒有觀察到新的安全信號(hào)。研究的詳細(xì)結(jié)果將在未來公布。
需要指出的是，這并非BMS公司在SCLC領(lǐng)域的首次受挫。今年10月初，Opdivo單藥療法治療SCLC的III期臨床研究CheckMate-331也未能得到改善OS的主要終點(diǎn)，這項(xiàng)研究是在接受鉑類化療后病情復(fù)發(fā)的SCLC患者中開展，將Opdivo單藥療法與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法（拓?fù)涮婵祷虬比岜刃牵┻M(jìn)行對(duì)比。
今年8月中旬，Opdivo獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，作為一種單藥療法，用于接受鉑類化療和至少一種其他療法治療后病情進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC患者。此次批準(zhǔn)，使Opdivo成為近20年來批準(zhǔn)治療SCLC的首個(gè)新藥，同時(shí)也是治療SCLC的首個(gè)免疫腫瘤學(xué)療法。此次加速批準(zhǔn)是基于I/II期臨床研究CheckMate-032的ORR和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）數(shù)據(jù)，其中SCLC隊(duì)列接受Opdivo單藥治療的ORR為12%（不論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何），DOR為17.9個(gè)月。
來自CheckMate-331的數(shù)據(jù)原本是用來確認(rèn)FDA加速批準(zhǔn)Opdivo治療SCLC適應(yīng)癥的臨床受益，而CheckMate-451的數(shù)據(jù)原本用來進(jìn)一步鞏固Opdivo在SCLC領(lǐng)域的地位。但結(jié)果卻適得其反，有分析師指出，F(xiàn)DA現(xiàn)在將決定是否要維持Opdivo的SCLC適應(yīng)癥。
在全球范圍內(nèi)，肺癌是癌癥死亡的首要原因，每年導(dǎo)致近180萬(wàn)人死亡。肺癌有兩種主要類型，分別為SCLC和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中SCLC約占所有肺癌病例的10-15%。SCLC是一種侵襲性疾病，通常直到癌癥晚期才發(fā)現(xiàn)癥狀。目前，化療（聯(lián)用或不聯(lián)用放射療法）一直是SCLC的一線護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。盡管對(duì)最初的治療有反應(yīng)，但大多數(shù)患者會(huì)在一年內(nèi)復(fù)發(fā)（經(jīng)過一段時(shí)間的改善后病情復(fù)發(fā)）。從確診時(shí)起，廣泛期SCLC的5年存活率不足5%，5年存活率僅1%-2%。目前，SCLC的臨床治療上幾乎沒有取得有意義的進(jìn)展。
PD-(L)1領(lǐng)域：“黑色”的11月，4支隊(duì)伍接連受挫！
值得一提的是，在PD-(L)1免疫治療領(lǐng)域，本月已有4支隊(duì)伍接連遭到重創(chuàng)。除了BMS之外，11月22日，羅氏因療效數(shù)據(jù)不強(qiáng)從美國(guó)、歐盟撤回了PD-L1免疫療法Tecentriq聯(lián)合Avastin一線治療晚期腎細(xì)胞（RCC）的監(jiān)管申請(qǐng)；11月19日，輝瑞/默克PD-L1免疫療法Bavencio單藥或聯(lián)合化療治療鉑類化療耐藥性或難治性卵巢癌III期臨床研究JAVENLIN Ovarian 200未能延長(zhǎng)OS和無(wú)進(jìn)展生存期；11月16日，阿斯利康PD-L1腫瘤免疫療法Imfinzi單藥及聯(lián)合CTLA-4免疫療法tremelimumab一線治療NSCLC的III期研究未能顯著延長(zhǎng)OS。
其中，阿斯利康的挫敗進(jìn)一步鞏固了默沙東PD-1免疫療法Keytruda在一線治療NSCLC領(lǐng)域的地位，該藥也是目前唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于一線治療NSCLC的PD-(L)1免疫療法。
不過在SCLC領(lǐng)域，目前羅氏占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位，來自III期臨床研究IMpower-133的數(shù)據(jù)顯示，與單用化療相比，Tecentriq聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC顯著延長(zhǎng)了總生存期（中位OS，12.3個(gè)月 vs. 10.3個(gè)月，HR=0.70，95%CI 0.54~0.91，P=0.007），同時(shí)也顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期（中位PFS：5.2個(gè)月 vs 4.3個(gè)月 HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02）。
鑒于SCLC非常難以治療，因此Tecentriq聯(lián)合化療與單用化療相比在中位OS方面延長(zhǎng)2個(gè)月的治療受益被認(rèn)為是SCLC治療領(lǐng)域的一個(gè)重大進(jìn)步。有分析師預(yù)測(cè)，如果Tecentriq獲FDA批準(zhǔn)一線治療SCLC，該適應(yīng)癥將為Tecentriq再增加10-15億美元的銷售額。
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