1、引言
隨著Duvelisib獲得美國FDA針對復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成年患者治療的加速批準，全球上市PI3K靶點藥物以擴展到三個。Duvelisib是首款作為單藥療法，在復發(fā)性或難治性慢性淋巴性白血病或小淋巴細胞淋巴瘤患者中顯示出療效的口服PI3K抑制劑。作為單藥療法，它還在雙重耐藥的濾泡性淋巴瘤患者中彰顯出顯著的臨床效果。
2、靶點概述
PI3K全稱為Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運等多種細胞功能的調(diào)節(jié)。PI3K活性的增加常與多種癌癥相關。PI3K激活后磷酸化并激活AKT，將其定位在質(zhì)膜中。信號通過AKT傳遞到下游不同的靶點，如激活CREB，抑制p27，將FOXO定位于細胞質(zhì)中，激活PtdIns-3ps，及激活mTOR（影響p70或4EBP1的轉(zhuǎn)錄）。在多種癌癥中，PI3K/AKT/mTOR通路是過度活化的，具有持續(xù)活性的Akt可以促進未經(jīng)調(diào)控的細胞增殖，因此減少了腫瘤細胞的凋亡并促進增殖。
3、全球PI3K抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀
目前全球已上市PI3K抑制劑藥物共3個，分別為Gilead的Idelalisib、拜耳的Copanlisib，以及今年9月剛獲批上市的Duvelisib，均用于淋巴瘤的治療。如下表所示。
由上表可知，已上市的PI3K抑制劑均針對淋巴瘤和白血病等循環(huán)系統(tǒng)癌癥。
通過檢索藥渡數(shù)據(jù)庫，全球已進入臨床階段且有效（研發(fā)進行中）的PI3K抑制劑共計46個，如下表所示。
由上表可知，全球共46個臨床在研階段PI3K抑制劑，臨床III期8個，臨床II期18個，臨床I期20個。適應癥范圍涉及多種癌癥，除了循環(huán)系統(tǒng)癌癥之外，涉及到各類實體瘤。
全球臨床在研階段品種中，有9個為中國1類新藥。
4、中國1類PI3K靶點在研品種介紹
HMPL-689
HMPL-689由和記黃埔醫(yī)藥研發(fā)，目前在澳大利亞處于臨床一期，用于治療血液癌癥（包括B細胞淋巴瘤）。
HMPL-689是一種靶向磷酸肌醇3’-激酶亞型d（PI3Kδ）的新型高選擇性小分子抑制劑，PI3Kd是B細胞受體信號通路中的一個關鍵組成部分。HMPL-689具有專門針對PI3Kd靶點優(yōu)異的選擇性，特別是不抑制同族另一亞型PI3Kg的活性，可以限度地減少由免疫抑制引起嚴重感染的風險。HMPL-689具有很強的藥效，特別是在全血水平下活性仍然很高，方便低劑量使用，從而避免產(chǎn)生與化合物相關的**，如在已獲批的第一代PI3Kd抑制劑中觀察到的高水平的肝**。臨床前藥代動力學研究證實HMPL-689具有良好的口服吸收率，中等的組織分布和低清除率。臨床前研究還預測HMPL-689的藥物蓄積以及藥物與藥物相互作用的風險較低。因此，認為HMPL-689有潛力成為全球同類的PI3Kd藥物。和記黃埔目前保留HMPL-689在全球范圍內(nèi)的所有權(quán)利。
該化合物于2016年5月16日由和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司提交中國化藥1.1類臨床申請，2017年2月批準臨床。
BEBT-908（雙替尼他）
雙替尼他目前處于臨床I期，用于治療淋巴瘤、骨髓癌和慢性淋巴細胞白血病。
雙替尼他選擇性抑制具有協(xié)同作用腫瘤細胞信使核心靶點，破壞腫瘤細胞信使網(wǎng)絡，顯著抑制淋巴瘤和骨髓瘤生長或?qū)е履[瘤消退。
2014年4月，廣州必貝特醫(yī)藥技術(shù)有限公司向中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）提交臨床試驗申請（化藥1類），2015年7月27日獲得臨床試驗批件。
YY-20394
YY-20394由上海瓔黎藥業(yè)有限公司研發(fā)，用于治療復發(fā)性慢性淋巴細胞白血病、復發(fā)性濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤和復發(fā)性小淋巴細胞淋巴瘤。
2016年12月，該公司向中國CFDA提交臨床試驗申請（化藥1類），2017年6月20日獲得臨床試驗批件。
HEC68498 Sodium
HEC68498 Sodium（HEC68498鈉鹽）是由廣東東陽光藥業(yè)有限公司研發(fā)的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和雷帕霉素哺乳動物靶標（mTOR）的強效高選擇性抑制劑，目前在中國處于臨床一期，用于治療特發(fā)性肺纖維化。
2017年6月中國CFDA受理本品的臨床試驗申請（化藥1類），2017年12月獲得臨床試驗批件。
AL58805
AL58805靶向Class I PI3K和mTOR，擬用于治療腫瘤。2017年7月，杭州愛德程醫(yī)藥科技有限公司、浙江大學和南京愛德程醫(yī)藥科技有限公司向中國CFDA提交臨床試驗申請（化藥1類），2017年12月獲得臨床試驗批件。
XFL10030390
WXFL10030390擬用于治療實體瘤（如乳腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌），同時也可用于對依維莫司產(chǎn)生耐藥性癌癥治療。2017年4月，中國CFDA受理辰欣藥業(yè)的臨床試驗申請（化藥1類），2017年10月獲得臨床試驗批件。
CYH33
CYH33用于各種惡性腫瘤，包括但不限于PI3K通路異常激活的食管癌及胃食管交接部腫瘤、胃癌、肝癌、胰 腺癌、腎癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等。
2017年5月，中國科學院上海藥物研究所聯(lián)合上海海和藥物研發(fā)有限公司向中國CFDA提交臨床試驗申請（化藥1類），2017年11月獲得臨床試驗批件。
YZJ-0673 Maleate(YZJ-0673馬來酸鹽)
YZJ-0673 Maleate（YZJ-0673馬來酸鹽）是揚子江藥業(yè)研發(fā)平臺上海海雁自主研發(fā)的 1 類抗腫瘤藥物，泛 PI3K 抑制劑，2018年3月中國CFDA受理本品的臨床試驗申請（化藥1類）。2018年6月獲得臨床批件。
TQ-B3525
TQ-B3525擬用于PI3KCA突變或PTEN缺失或低表達引起的復發(fā)或難治性淋巴瘤或晚期實體腫瘤的治療。2016年11月，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司和及其子公司連云港潤眾制藥有限公司聯(lián)合向CFDA提交臨床試驗申請（化藥1.1），2017年6月獲得臨床批件。
5、結(jié)語與展望
作為細胞生存重要通路之一的PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路在促進細胞生長、增殖，促進細胞運動、侵襲，抑制細胞凋亡、促進血管生成等方面起重要作用。現(xiàn)已證實PI3Ks是潛力巨大的腫瘤藥物靶點，抗腫瘤治療前景看好。同時，針對該通路雙靶點抑制劑（如PI3K/mTOR）近年來也成為研究熱點，相信在不久的將來將會登陸全球抗癌藥物市場。
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