12月1日~4日，第60屆美國血液學(xué)會（ASH）年會將在美國加利福尼亞州圣地亞哥舉行，這是血液病學(xué)領(lǐng)域首屈一指的科學(xué)交流盛會，全球知名的血液病學(xué)專家將匯聚一堂，帶來血液學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展。去年的ASH年會上，血友病基因療法帶來了驚喜，Spark Therapeutics和Biomarin均提供了A型血友病基因療法的亮眼數(shù)據(jù)。今年，由于缺乏來自大型玩家的數(shù)據(jù)，例如Biomarin、uniQure、Sangamo均缺席，一個鮮為人知的英國公司Freeline Therapeutics可能會引發(fā)強(qiáng)烈關(guān)注。
B型血友病
Freeline Therapeutics
一鳴驚人？私人持有的Freeline，其技術(shù)來自倫敦大學(xué)學(xué)院，它開發(fā)了一種改進(jìn)的AAV病毒衣殼。
該公司的B型血友病項(xiàng)目FLT180a的結(jié)果看起來很有希望，但需要注意的是，到目前為止，數(shù)據(jù)僅適用于6月26日治療的兩名患者。治療后約12周，低劑量（4.5x10^11vg/kg），到達(dá)各自的峰值因子水平，因子IX（FIX）表達(dá)水平分別為正常值的48％和66％。
與輝瑞/Spark Therapeutics的fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）和uniQure的AMT-061相比，結(jié)果具有優(yōu)勢。
輝瑞/Spark Therapeutics
Fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）的早期結(jié)果表明，治療后12周，平均FIX表達(dá)水平為正常值的36％。
uniQure
最近，該公司發(fā)布了關(guān)于其計(jì)劃進(jìn)入第三階段研究的B型血友病基因療法AMT-061的熱切期待數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：給藥后6周，3名患者的平均FIX活性水平為正常值的31％。
這比早期試驗(yàn)中測試的版本AMT-060的有效性提高了數(shù)倍，并且非常接近于fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）取得的成果。
上述3款產(chǎn)品都使用了FIX基因的Padua變體，該變體被認(rèn)為可以產(chǎn)生比野生型基因更高的FIX活性，但uniQure公司聲稱擁有該變體的專利，因此隨著項(xiàng)目進(jìn)展，很可能會觸發(fā)法律糾紛。
另外，如果想要改變B型血友病基因療法的現(xiàn)有格局，F(xiàn)reeline Therapeutics需要在更多患者中復(fù)制這些結(jié)果，并且更高劑量的FLT180a可能表現(xiàn)得更好。
A型血友病
Freeline Therapeutics
A型血友病候選基因療法AAV8-HLP-hFVIII-V3的數(shù)據(jù)也將在ASH年會上公布，但至少目前看起來不那么令人信服。
到目前為止已經(jīng)有3名患者接受治療，1名患者劑量為6x10^11vg/kg，2名患者為2x10^12vg/kg。在所有患者中，治療后平均因子VIII（FVIII）水平為5IU/dl，高于此水平的自發(fā)性出血很少見；然而，只有一名高劑量患者達(dá)到50IU/dl以上的正常FVIII水平。
這個結(jié)果更加符合Spark的SPK-8011，而不是Biomarin的valoctocogene roxaparvovec（BMN 270），后者讓去年ASH年會的參與者感到格外興奮，因其具有使FVIII水平正?；臐摿Α?/p>
去年ASH年會上，BioMarin和Spark同時公布了積極的A型血友病治療臨床數(shù)據(jù)，因?yàn)锽ioMarin在FVIII水平的數(shù)據(jù)表現(xiàn)上更為搶眼，且后者數(shù)據(jù)方差相對更大，數(shù)據(jù)公布后BioMarin應(yīng)聲上漲而Spark股價(jià)大跌54%。
Biomarin
然而，從那時起就出現(xiàn)了關(guān)于valoctocogene roxaparvovec耐久性的問題。
今年5月，在英國格拉斯哥舉行的世界血友病聯(lián)盟（WFH）會議上報(bào)告的I/II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在2年時間節(jié)點(diǎn)時，劑量組（6×10^13vg/kg）相對于ASH報(bào)告的FVIII表達(dá)水平下降明顯。
FVIII水平維持在正常范圍內(nèi)（圖片來源：Biomarin）
雖然這引發(fā)了對valoctocogene roxaparvovec反應(yīng)耐久性的質(zhì)疑，但同時，一些投資者認(rèn)為結(jié)果可能對Biomarin有利，因?yàn)锳SH的更新數(shù)據(jù)揭示了非常高水平的FVIII活性，引發(fā)了對血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。Biomarin發(fā)言人強(qiáng)調(diào)，研究中沒有參與者具有高于正常的FVIII活性。
雖然該公司聲稱高劑量組的活性保持“穩(wěn)定”，但明顯的下降趨勢表明FVIII活性可能會進(jìn)一步下降。而這種擔(dān)憂可能會持續(xù)到該公司明年提供3年數(shù)據(jù)之時。
Biomarin還宣布計(jì)劃擴(kuò)大其III期Gener8-1高劑量試驗(yàn)，在40到130名患者，以評估對比預(yù)防性FVIII替代治療的優(yōu)勢。該試驗(yàn)將在2019年第一季度完成注冊。
Spark Therapeutics
Spark將繼續(xù)出席ASH年會，但分析師認(rèn)為，SPK-8011的劑量隊(duì)列演示文稿看起來不盡如人意。之前的結(jié)果顯示，高劑量組的5名患者治療后12周的平均FVIII活性水平為正常值的30％。
投資者一直希望從其I/II期試驗(yàn)的劑量隊(duì)列中獲得詳細(xì)的FVIII數(shù)據(jù)，但該公司熱衷于提供兩個較低劑量隊(duì)列的長期結(jié)果。最新情況預(yù)計(jì)將于2019年中期提供。
除了比已經(jīng)領(lǐng)先的BioMarin的同類藥物療效略差外，SPK-8011的另一個問題是免疫原性，該公司已經(jīng)使用類固醇解決了這個問題。Spark正在進(jìn)行I/II期擴(kuò)展研究，包括預(yù)防性類固醇方案以及新的制造工藝。
Sangamo/輝瑞
Sangamo是另一家希望避免免疫原性問題的公司，但也將缺席此次的ASH年會。該公司首席執(zhí)行官Sandy Macrae曾在今年8月表示，與輝瑞公司合作的A型血友病基因療法SB-525的數(shù)據(jù)將在會議上出現(xiàn)，但后來又對此進(jìn)行了調(diào)整。
上周，Sandy Macrae稱，Sangamo將于明年提供試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，包括來自新的高劑量隊(duì)列的數(shù)據(jù)。他寧愿全面報(bào)告結(jié)果，也不愿將其逐步運(yùn)出。但對于這一解釋，投資者并不買賬，當(dāng)新聞出現(xiàn)時，Sangamo的股價(jià)下跌了18％。
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