Concert Pharma是一家臨床階段的生物制藥公司，主要研發(fā)治療中樞神經系統(tǒng)疾病、遺傳性疾病、炎性疾病和癌癥的小分子藥物。近日，該公司公布了實驗性氘化藥物CTP-543治療中度至重度斑禿患者IIa期臨床研究首批2個隊列的中期頂線數(shù)據(jù)。
該研究是一項雙盲、隨機、安慰劑對照、序貫劑量研究，在中度至重度斑禿成人患者中開展，旨在評估CTP-543相對于安慰劑的療效和安全性。該研究中，患者入組標準為采用脫發(fā)嚴重度工具（SALT）評價脫發(fā)至少50%，所有患者的平均SALT評分約為88分。研究中，患者隨機接受3種劑量之一的CTP-543（4mg，8mg，12mg）或安慰劑治療，每日2次。主要結果測量將在治療24周后采用SALT評價。
數(shù)據(jù)顯示，在治療第24周，與安慰劑組相比，8mg CTP-543隊列有47%的患者SALT總評分相對基線降低≥50%，達到了研究的主要療效終點（p＜0.001）。值得一提的是，8mg隊列相對于安慰劑組觀察到的顯著性差異（p＜0.05）在第12周開始出現(xiàn)，并且在第24周時毛發(fā)的再生似乎并沒有停滯。4mg隊列有21%的患者SALT總評分相對基線降低≥50%，但與安慰劑組的差異沒有達到統(tǒng)計學顯著性。初步分析還發(fā)現(xiàn)，8mg與4mg隊列觀察到的治療反應差異存在顯著性（p＜0.05）。
目前，12mg隊列治療正在進行中。完整的IIa期臨床研究結果，預計將在2019年第三季度獲得。研究中，CTP-543的一般耐受性良好。安全性方面，最常見的不良反應為頭痛、上呼吸道感染、咳嗽、痤瘡、惡心，沒有發(fā)生嚴重不良反應。
CTP-543治療斑禿效果（圖片來源：Concert公司）
Concert公司首席開發(fā)官James Cassella博士表示，“我們對CTP-543治療中重度斑禿患者的初步療效和耐受性數(shù)據(jù)非常滿意。我們認為，CTP-543迄今為止的有效性和耐受性程度支持了該藥的進一步臨床開發(fā)。我們期待著完成該項IIa期研究的12mg隊列，將該項目推進至III期臨床。”
CTP-543應用Concert公司的氘（重氫）化學技術修飾ruxolitinib所發(fā)現(xiàn)，ruxolitinib是一種選擇性Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制劑，在美國市場已獲批以品牌名Jakafi銷售，用于治療某些血液疾病。ruxolitinib的氘化學修飾可以改變其人體藥代動力學，從而增強其作為斑禿治療的用途。在美國，F(xiàn)DA已授予CTP-543治療斑禿的快速通道地位。
斑禿是一種自身免疫性疾病，導致部分或全部的頭皮或身體上的毛發(fā)脫落，該病影響美國多達65萬人。頭皮是最常見的受影響區(qū)域，但任何生長毛發(fā)的區(qū)域都可能單獨或與頭皮一起受到影響。斑禿可在任何年齡段發(fā)生，對女性和男性均有影響，并可伴有嚴重的心理影響，包括焦慮和抑郁。目前，還沒有獲得FDA批準治療斑禿的藥物。
梯瓦：氘化領域的開路先鋒
氘（D）在自然界非常豐富，可形成穩(wěn)定的分子鍵。在成人體內平均含有約2g氘。雖然氘的大小和形狀與氫（H）基本相當，但D與H的不同之處在于它含有一個額外的中子。其結果是，氘與碳形成的化學鍵比氫與碳形成的化學鍵更穩(wěn)定。通常，D-C鍵比H-C鍵穩(wěn)定性高6-9倍。這對藥物開發(fā)有重要影響，因為藥物代謝常常涉及H-C鍵的斷裂。
傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)方法涉及長時間過程和高失敗率，而氘化學方法通常從已批準的藥物出發(fā)，開發(fā)效率更高且成本更低。氘化可增強藥物的某些性能：由于氘與碳形成更穩(wěn)定的鍵，氘取代在某些情況下可改變藥物代謝，包括通過改善代謝穩(wěn)定性、減少有毒代謝物的形成、增加所需活性代謝物的形成，或這些效應的組合。與相應的非氘化類似物相比，氘化化合物在體內的半衰期延長，全身暴露增加，這些性質可能導致治療益處，例如提高安全性、有效性、耐受性和便利性。
氘化化合物通常可預期保留類似于其氫化類似物的生化效力和選擇性。氘取代對代謝性質的影響高度依賴于氘取代氫的特定分子位置。不過，氘取代的代謝作用（如果有的話）是不可預測的，即使在具有相似化學結構的化合物中。
值得一提的，2017年8月底，來自梯瓦的一款藥物Austedo（deutetrabenazine）獲得美國FDA批準，成為首個可同時治療與亨廷頓?。℉D）相關的遲發(fā)性運動障礙和舞蹈癥的藥物。該藥物也是FDA批準的首個氘代藥物，這是一種靶向囊泡單胺轉運體2（VMAT2）的小分子口服抑制劑，VMAT2負責調節(jié)大腦中的多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等化學物質的水平。deutetrabenazine是已上市亨廷頓藥物四笨喹嗪的氘代藥物。氘代以后，藥代動力學特征得到改善，半衰期明顯延長，從而可以使用更低的治療劑量。
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