這個(gè)周末NEJM發(fā)表了兩個(gè)重要的醫(yī)學(xué)研究結(jié)果。一個(gè)是Amarin魚油制劑EPA的REDUCE-IT試驗(yàn)，8139位LDL控制良好但TG偏高的患者使用高劑量EPA比安慰劑降低25%心血管事件、降低20%死亡風(fēng)險(xiǎn)。這是非常顯著的收益，但遺憾的是安慰劑里含有礦物油、令對照組比用藥組LDL上升6%、C-反應(yīng)蛋白增加30%，APO-B水平也有所增加。另一個(gè)重要試驗(yàn)是諾華心衰藥物Entresto的PIONEER-HF試驗(yàn)，患者使用8周批準(zhǔn)劑量Entresto比推薦劑量（每天20毫克）依那普利多降低29%的NT-proBNP（一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)心衰嚴(yán)重程度和預(yù)后的生物標(biāo)記）、并降低46%心血管事件（一個(gè)探索性終點(diǎn)）。但在心衰人群依那普利允許劑量是每天40毫克，事實(shí)上真實(shí)世界約有30%患者使用這個(gè)劑量，所以有人質(zhì)疑20毫克是否標(biāo)準(zhǔn)偏低。
藥源解析
EPA的頂級數(shù)據(jù)上個(gè)月已經(jīng)公布，因?yàn)榇饲俺巳毡疽粋€(gè)試驗(yàn)(不是國際多中心)外沒有魚油制劑顯示心血管收益、這個(gè)結(jié)果出乎所有人意料之外。和當(dāng)天AMRN暴漲3倍比今天小幅下滑5%無關(guān)痛癢。雖然這個(gè)安慰劑不是徹底的安慰劑，但多數(shù)專家認(rèn)為這點(diǎn)LDL變化與25%的CVD風(fēng)險(xiǎn)下降比不足掛齒，當(dāng)然也有人指出如果對照選錯(cuò)了整個(gè)試驗(yàn)就需要重做、不過這是少數(shù)人。EPA降低22%的TG難以解釋這么好的CV收益，不過機(jī)理是否清楚與藥物療效是否可靠是兩碼事。機(jī)理的問題可以慢慢研究，患者需要首先能用上真正有效的藥物。礦物油增加LDL水平可能是因?yàn)橛绊懥怂∷幬锏奈铡?/p>
Entresto是血管緊張素II抑制劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑sacubitril的復(fù)方組合。2015年在一個(gè)叫做PARADIGM-HF的三期臨床中比依那普利降低20%心臟病死亡率，這是心衰20年來首次顯示如此顯著的CV收益，被稱作突破性進(jìn)展。但當(dāng)時(shí)就有人質(zhì)疑對照依那普利的劑量與真實(shí)世界不符，當(dāng)然還有一些其它缺陷。雖然AHA認(rèn)為依那普利比纈沙坦作為心衰藥物更好，但是103毫克纈沙坦（Entresto的劑量）與20毫克依那普利并未有過頭對頭比較，所以加入sacubitril到底帶來多少收益難以判斷，但Entresto價(jià)格卻比依那普利高很多。
以前慢性病新藥上市通常只與安慰劑比較，進(jìn)入21世紀(jì)后藥監(jiān)部門越來越嚴(yán)格、通常新藥要與標(biāo)準(zhǔn)療法比較。當(dāng)然標(biāo)準(zhǔn)療法也有高低貴賤，所以廠家通常找個(gè)比較面的標(biāo)準(zhǔn)療法作為對照。這兩個(gè)產(chǎn)品都是廠家的核心產(chǎn)品。AMRN只有這個(gè)產(chǎn)品，所以EPA的成敗性命攸關(guān)。諾華雖然家大業(yè)大，但Entresto也是主打產(chǎn)品之一。兩年前開始FortiHFy計(jì)劃，準(zhǔn)備花50億美元做40個(gè)臨床試驗(yàn)推廣Entresto。但這個(gè)產(chǎn)品市場吸收緩慢，一度諾華提出按療效收費(fèi)支付模式。上個(gè)季度該產(chǎn)品銷售2.7億，終于有了點(diǎn)重磅藥物模樣。
之所以對照組的一點(diǎn)風(fēng)吹草動(dòng)就顯著影響療效是因?yàn)檫@些常見病都是多因素、高異質(zhì)性疾病、發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，不同階段、不同病理原因需要不同藥物。任何單機(jī)理藥物要顯著改善預(yù)后都十分困難，所以Entresto和EPA引來業(yè)界一片尖叫聲。經(jīng)常有廠家在臨床試驗(yàn)失敗后把原因歸結(jié)為對照組發(fā)揮超常，當(dāng)然對照組表現(xiàn)失常卻沒人提這事了。這兩個(gè)試驗(yàn)收益都非常顯著，即使對照組沒有這些瑕疵也會(huì)顯示一定收益。雖然20%尚不足、但應(yīng)該15%頗有余。但是現(xiàn)在支付與藥品價(jià)值高度相關(guān)，微小差異也會(huì)對定價(jià)會(huì)有較大影響。任何單個(gè)試驗(yàn)不可能回答所有問題、也不可避免的存在一些不足，但對照的選擇直接影響結(jié)果的可靠性。不要花了那么多錢、用了那么多病人，醫(yī)生還要猜你產(chǎn)品收益到底有多大。
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