近日，《有史以來生物科技IPO！Moderna擬募資5億美元》刷屏醫(yī)藥圈。mRNA療法新銳Moderna Therapeutics將登陸納斯達克市場，擬IPO募資5億美元，有望成為生物科技板塊有史以來IPO。相信在這則消息的煽動下，我們除了感嘆公司創(chuàng)新的技術(shù)、超強的運作和融資能力外，對mRNA領(lǐng)域也多了些許關(guān)注。

       先看看Moderna誕生。2010年，哈佛大學教授Derrick Rossi成功利用修飾的mRNA轉(zhuǎn)染人體細胞使其轉(zhuǎn)化為干細胞，Rossi教授便找到具備豐富投資創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗的同事Tim Springer教授討論這一發(fā)現(xiàn)的商業(yè)化可行性。Springer教授敏銳的發(fā)覺mRNA轉(zhuǎn)染細胞具有巨大的產(chǎn)業(yè)化潛力，同時另一位重量級哈佛教授Bob Langer也贊同這一觀點，并把Rossi引見給任Flagship CEO的Noubar Afeyan。在Flagship的支持下，Moderna開始了早期的mRNA技術(shù)實驗驗證。

       2011年Stephane Bancel擔任Moderna的CEO，標志著公司正式成立，致力于研發(fā)基于mRNA的新型藥物，項目步入了正軌，不過仍處在極端保密狀態(tài)，一直運營到2012年底才開始為業(yè)界所知。

       據(jù)提交給SEC的資料顯示，公司2014年底首個項目立項以來，目前正在單獨或與戰(zhàn)略合作伙伴同時推進了21個項目的多樣化開發(fā)，涵蓋傳染病、腫瘤免疫治療、腫瘤個性化**、心血管疾病和罕見遺傳疾病等領(lǐng)域。公司組建了一支由約680名員工組成的卓越團隊，并與領(lǐng)先的生物制藥公司建立了戰(zhàn)略聯(lián)盟，包括阿斯利康（AstraZeneca），默克（Merck＆Co.）和Vertex Pharmaceuticals，也獲得了包括生物醫(yī)學高級研究和發(fā)展管理局、BARDA、國防高級研究計劃局、DARPA，以及比爾和梅林達蓋茨基金會等政府和全球健康計劃的私營組織贊助。截至2018年9月30日，公司已從戰(zhàn)略合作者和投資者手中籌集了超過26億美元的資金。

       表1為公司部分公開融資信息。

       表2為 Moderna的合作公司（注：Alexion與Moderna的合作于2017年停止，所有合作權(quán)益歸Moderna所有）

       mRNA作為DNA編碼產(chǎn)生蛋白質(zhì)的中間信使，搭起了DNA轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)翻譯之間的橋梁。RNA體外轉(zhuǎn)錄技術(shù)主要是在人工環(huán)境中利用DNA模板和RNA聚合酶，來制備可翻譯出完整蛋白質(zhì)的開放閱讀框RNA區(qū)段；除此之外，還有一部分非翻譯區(qū)，它可以提高mRNA在翻譯時的穩(wěn)定性，從而使人工制造的mRNA可以像細胞內(nèi)成熟mRNA分子一樣發(fā)揮翻譯的作用。

       一旦mRNA進入胞漿，便可以快速地在細胞內(nèi)翻譯，表達所需蛋白，因此具有很大的潛在醫(yī)療價值。不過，由于裸露的mRNA很容易被胞外核糖核酸酶催化降解，因此長久以來，mRNA穩(wěn)定性都是制約其發(fā)展的絆腳石。但近些年隨著技術(shù)不斷發(fā)展與成熟，多種技術(shù)被用于產(chǎn)生更穩(wěn)定的mRNA。例如，用人工合成的非天然核糖核酸替換天然核糖核酸來合成mRNA，逃避免疫系統(tǒng)的清除；再者，加上5'帽子、3'poly(A)n尾和UTR序列等也能穩(wěn)定mRNA，同時也可增加翻譯效率；另外，研究人員也開發(fā)新型制劑技術(shù)有效地保護mRNA，并且促進產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

       Moderna開發(fā)了包括用1-甲基假尿嘧啶合成mRNA等一系列新的mRNA合成修飾技術(shù)；脂質(zhì)體納米粒（LNP）遞送技術(shù)以便更好地維持RNA的穩(wěn)定性；專利布局涉及Ras突變體序列、RNA結(jié)構(gòu)元件和制劑等方面。

       因此，患者體內(nèi)的細胞成為產(chǎn)生藥物療法的"體內(nèi)工廠"，即使用mRNA藥物來指導患者自己的細胞產(chǎn)生可預(yù)防、治療或治愈疾病的蛋白質(zhì)。

       mRNA在制造蛋白質(zhì)中的核心作用的示意圖

       mRNA的內(nèi)在特性可以作為一類新型療法基礎(chǔ)。細胞利用mRNA來產(chǎn)生所有類型的蛋白質(zhì)，包括分泌蛋白、膜和細胞內(nèi)蛋白質(zhì)。如果想改變由mRNA分子編碼的蛋白質(zhì)，僅需要改變mRNA內(nèi)的序列。雖然每個mRNA分子在化學上高度相似，但mRNA可以編碼具有不同化學性質(zhì)和功能的蛋白質(zhì)。

       公司認為，mRNA藥物代表了一種新的技術(shù)領(lǐng)域，其潛在價值及意義極有可能會超過其他類別的生物制藥。例如重組蛋白，專注于分泌蛋白，如今每年在全球售額超過2000億美元。另外，另外兩種類型的蛋白質(zhì)，即細胞內(nèi)和膜蛋白，對人類生物學至關(guān)重要，然而，這些蛋白質(zhì)的遞送超出了重組蛋白質(zhì)技術(shù)的范圍。公司認為mRNA藥物可以解決上述三種蛋白質(zhì)類型疾病，包括重組蛋白質(zhì)未能實現(xiàn)治療的領(lǐng)域。

       目前，公司mRNA療法研發(fā)管線中有21個研發(fā)項目，編碼24種不同的蛋白質(zhì)：包括10種不同的抗原（包括復合物和病毒樣顆粒或VLPs）用于開發(fā)傳染病**；兩種不同類型的新抗原癌癥**，其中一種與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白結(jié)合；四種不同的腫瘤免疫調(diào)節(jié)因子（包括膜和系統(tǒng)分泌的蛋白質(zhì)）；一種治療心力衰竭再生因子；三種不同生物學的分泌蛋白（抗體，工程蛋白激素和溶酶體酶）；和三種用于罕見疾病治療的細胞內(nèi)酶。

       研發(fā)管線：

       2015年12月，公司首個臨床試驗實現(xiàn)了人體給藥。目前，VEGF-A（AZD8601），皮內(nèi)注射給藥，產(chǎn)生一種劑量依賴性分泌蛋白質(zhì)；

       OX40L（mRNA-2416），瘤內(nèi)注射，一種腫瘤組織免疫共刺激劑；

       流感H10N8**（mRNA-1440）、流感H7N9**（mRNA-1851）、基孔肯雅熱**（mRNA-1388）和RSV**（mRNA-1777），四種病毒**在健康志愿者體內(nèi)對病原性病毒抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)；

       寨卡**-mRNA-1325，在1期臨床試驗中未表現(xiàn)出顯著免疫反應(yīng)?；诎踩院湍褪苄詳?shù)據(jù)，mRNA-1325給藥劑量準予遞增，但公司已將開發(fā)工作轉(zhuǎn)移至后續(xù)候選物mRNA-1893，其在臨床前研究上已展現(xiàn)出比mRNA-1325更為顯著的效力。

       在10個臨床項目中，H10N8**和VEGF-A的Ⅰ期試驗在德國開展；RSV**在澳大利亞；其余七種**和腫瘤學項目臨床Ⅰ期試驗正在美國；VEGF-A的ⅠⅠa期試驗正在芬蘭。

       同時，公司也有幾個項目將要開始Ⅰ期臨床試驗，期望給藥后，患者或健康志愿者能夠表現(xiàn)出藥理學證據(jù)。例如，在癌癥**中誘導特異性T細胞編碼新抗原、在腫瘤內(nèi)和全身給藥的治療中表現(xiàn)出可觀察到的蛋白質(zhì)水平、在系統(tǒng)性分泌和全身細胞內(nèi)治療中代謝途徑中活性酶的恢復。目前，總計超過755名受試者已在臨床試驗中正在接受公司的mRNA**或其他藥物。

       公司策略：

       公司制定了一套完整的戰(zhàn)略原則：并行開展多個藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)管線；對技術(shù)創(chuàng)新進行持續(xù)和長期的投資；加速學習；整合價值鏈的關(guān)鍵部分；對基礎(chǔ)硬件和能力建設(shè)慷慨投資。

       公司將這些原則應(yīng)用于實際資本分配決策中，例如：投入多少資金用于技術(shù)、藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和建設(shè)基礎(chǔ)設(shè)施；推進哪個候選項目及如何推進；項目單獨推進還是與藥物合作伙伴或其他來源資金合作；以及內(nèi)部與外部的協(xié)調(diào)能力。此外，公司也意識到業(yè)務(wù)技術(shù)風險、生物風險、執(zhí)行風險和融資風險所固有的四大關(guān)鍵風險。在決策過程中，管理團隊尋求積極風險管理。

       基于mRNA**能夠很好模仿天然病毒感染、快速發(fā)現(xiàn)并開展臨床、共享制造設(shè)備和基礎(chǔ)設(shè)施，公司研究領(lǐng)域逐步從傳染病拓展到腫瘤免疫治療、罕見病。我們相信在雄厚資本的助力下，它能夠繼續(xù)推進創(chuàng)新的mRNA療法，開創(chuàng)治療疾病的新模式。同時德國BioNTech和CureVac整體進展也靠前，隨著整個國際技術(shù)的日趨成熟，促進mRNA**行業(yè)發(fā)展，對國內(nèi)mRNA**報以期待。

       參考資料：

       https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1682852/000119312518323562/d577473ds1.htm#toc577473_14

       Moderna公司官網(wǎng)

       美柏醫(yī)健《6年16億，獨角獸Moderna Therapeutics的融資傳奇》

       mRNA療法--**通向未來的大門

       Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specifictherapeutic immunity against cancer