近幾年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)基因測(cè)序儀的不斷推廣，測(cè)序成本逐步降低，基因檢測(cè)服務(wù)的市場(chǎng)正在迅速擴(kuò)大，其中利用基因測(cè)序技術(shù)開(kāi)展腫瘤早期篩查服務(wù)是多家企業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)方向，未來(lái)服務(wù)的內(nèi)容和質(zhì)量有望逐步得到提高。本文擬對(duì)目前的基本情況做初步的探討。
基因測(cè)序概況
目前基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈的上游為基因測(cè)序儀設(shè)備和配套試劑生產(chǎn)商，市場(chǎng)份額主要由Illumina、賽默飛世爾、羅氏等跨國(guó)企業(yè)占據(jù)。中游的基因檢測(cè)服務(wù)商和下游的基因檢測(cè)服務(wù)使用者對(duì)上游廠商提供的基因測(cè)序儀具有較大的依賴性。
2014年2月，CFDA和衛(wèi)計(jì)委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)臨床使用基因測(cè)序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理通知》，明確規(guī)定了基因測(cè)序診斷產(chǎn)品屬于醫(yī)療器械，要求其按規(guī)定申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)，進(jìn)口產(chǎn)品需要在本國(guó)先得到批準(zhǔn)（比如在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)），才能在中國(guó)申報(bào)。未獲準(zhǔn)注冊(cè)的醫(yī)療器械產(chǎn)品，不得生產(chǎn)、進(jìn)口、銷售和使用。
Illumina和賽默飛世爾，在公司的測(cè)序儀通過(guò)CFDA審批之前，分別通過(guò)與貝瑞和康、安諾優(yōu)達(dá)、華大基因和達(dá)安基因等本土公司合作生產(chǎn)測(cè)序儀，進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。2018年8月Illumina的MiSeqDx基因測(cè)序儀獲得CFDA的批準(zhǔn)，這是Illumina在中國(guó)首個(gè)通過(guò)CFDA批準(zhǔn)的新一代測(cè)序（NGS）系統(tǒng)，能夠部署到醫(yī)院，醫(yī)院可以獨(dú)立操作。MiSeqDx基因測(cè)序儀進(jìn)入中國(guó)將進(jìn)一步推動(dòng)基因測(cè)序儀的普及，使得國(guó)內(nèi)高通量測(cè)序的成本繼續(xù)下降。
相比之下，中下游企業(yè)對(duì)上游企業(yè)的測(cè)序試劑的依賴性并不像對(duì)測(cè)序儀的依賴性那么強(qiáng)。相對(duì)于測(cè)序儀而言，測(cè)序試劑等耗材的技術(shù)壁壘較低，研發(fā)投入相對(duì)較少。這使得國(guó)內(nèi)基因測(cè)序企業(yè)紛紛以檢測(cè)試劑盒連同測(cè)序儀共同申報(bào)注冊(cè)的方式涉足基因檢測(cè)上游領(lǐng)域。目前國(guó)內(nèi)的達(dá)安基因、貝瑞基因、安科生物、燃石醫(yī)學(xué)、諾禾致源等公司都有能力通過(guò)技術(shù)合作或者獨(dú)立研發(fā)的方式獲得測(cè)序試劑。
在分析算法方面，國(guó)內(nèi)主流的基因檢測(cè)服務(wù)商大多具備改進(jìn)分析算法，甚至自主開(kāi)發(fā)成套分析軟件的能力，能夠滿足多樣化的測(cè)序需求，對(duì)上游企業(yè)的依賴較小。
腫瘤早期篩查的機(jī)遇及挑戰(zhàn)
根據(jù)2018年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2014年全國(guó)惡性腫瘤估計(jì)新發(fā)病例數(shù)380.4萬(wàn)例，平均每分鐘有7個(gè)人被確診為癌癥。按發(fā)病例數(shù)排位，肺癌位居全國(guó)發(fā)病首位，每年發(fā)病約78.2萬(wàn)，其后依次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分別位居男女性發(fā)病的第1位。惡性腫瘤等慢性病死亡率高一方面與國(guó)民飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、環(huán)境變化等因素有關(guān)；另一方面與民眾對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)不足，就診時(shí)已經(jīng)處于晚期有關(guān)。我國(guó)腫瘤發(fā)病率居高不下，早期發(fā)現(xiàn)是提高治療率的關(guān)鍵，腫瘤早期篩查需求巨大。國(guó)內(nèi)已有多家醫(yī)藥健康上市企業(yè)布局了腫瘤早期篩查領(lǐng)域的產(chǎn)品和服務(wù)，如華大基因、貝瑞基因、迪安診斷、安科生物等。
腫瘤早期篩查與早期診斷的主要區(qū)別在于腫瘤早期篩查通常針對(duì)無(wú)癥狀的高危人群，而早期診斷主要針對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀的人群。雖然目前醫(yī)學(xué)界對(duì)少數(shù)腫瘤類型已經(jīng)有了較為深入的理解，但整體上對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體過(guò)程認(rèn)識(shí)還比較有限，腫瘤的早期篩查仍然面臨著較大的挑戰(zhàn)。
2018年9月19日-23日召開(kāi)的第二十一屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2018年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì)上。鹍遠(yuǎn)基因、燃石醫(yī)學(xué)等公司以及多家科研單位公布了通過(guò)外周血檢測(cè)特異的生物標(biāo)記物進(jìn)行腫瘤早期篩查的數(shù)據(jù)，對(duì)外公布的初期數(shù)據(jù)都達(dá)到了非常高的敏感性和特異性[1]。
目前通過(guò)基因測(cè)序檢測(cè)循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)是腫瘤早期篩查的主要研究方向之一。ctDNA是一類人體血漿中游離的DNA，來(lái)自腫瘤細(xì)胞死亡時(shí)產(chǎn)生的DNA碎片，通過(guò)對(duì)ctDNA進(jìn)行檢測(cè)可以獲取腫瘤病變信息，為診斷和治療提供參考信息。目前我國(guó)在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展與世界同步，已經(jīng)具備了一定的技術(shù)積累，但是還需要在檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）和陰性預(yù)測(cè)值（NPV）方面積累更多的數(shù)據(jù)[2]，確保能夠達(dá)到篩查或診斷應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)，才能得到廣泛的應(yīng)用。
人類基因組本身就具有高度的復(fù)雜性，即使是健康人群的基因組也會(huì)攜帶許多中性的基因突變。即便確認(rèn)了某些基因突變和腫瘤的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，也需要對(duì)個(gè)體的遺傳背景差異、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣等影響因素做全面的分析和整合，才能夠做出相對(duì)可信的判斷。在利用基因測(cè)序技術(shù)進(jìn)行腫瘤早期篩查方面，要判斷測(cè)序結(jié)果與腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，就需要有統(tǒng)一、科學(xué)、標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)庫(kù)和規(guī)范化的判斷標(biāo)準(zhǔn)，但是目前還不具備這樣的條件。多數(shù)企業(yè)或單位的做法是自己構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)，加入臨床上已確認(rèn)的或者研究較多的一些突變位點(diǎn)，將受檢者的測(cè)序數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)，根據(jù)突變發(fā)生的情況，給出一個(gè)患病的百分比概率[3]。
總之，由于腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)理過(guò)于復(fù)雜，目前基因測(cè)序用于腫瘤的大面積常規(guī)篩查說(shuō)服力有限，測(cè)序結(jié)果還不能實(shí)現(xiàn)和臨床干預(yù)的順利對(duì)接，未來(lái)還有許多環(huán)節(jié)需要改進(jìn)。
參考：[1] 2018年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì)相關(guān)報(bào)道
[2] 基因測(cè)序與臨床應(yīng)用前沿論壇暨基因測(cè)序工程與臨床應(yīng)用專業(yè)委員會(huì)籌備大會(huì)相關(guān)報(bào)道
[3] https://www.cn-healthcare.com/article/20150717/content-476169.html
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