上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健課題組與陳國強課題組合作發(fā)現(xiàn)了SIRT6的首個具有功能的變構(gòu)激動劑MDL-800，并初步證實了SIRT6激動劑可以通過阻斷細胞周期來抑制肝癌增殖，研究為SIRT6作為新靶標的確認提供了證據(jù)，也為該靶標藥物開發(fā)提供了優(yōu)質(zhì)的先導(dǎo)化合物基礎(chǔ)。10月29日，該研究成果發(fā)表于《自然—化學(xué)生物學(xué)》。
表觀遺傳調(diào)控是生命穩(wěn)態(tài)維持的重要機制，其中組蛋白乙?；话l(fā)現(xiàn)是和機體生理功能及病理表征聯(lián)系最為緊密的修飾化之一。SIRT6是組蛋白去乙酰化酶(HDACs)家族中的一個成員，主要對組蛋白H3K9Ac和H3K56Ac進行去乙?；IRT6自其功能開始被揭示起就一直是人類衰老、代謝等生理機制及肥胖、糖尿病、炎癥、腫瘤等病理過程研究的“明星”分子。然而不同于大部分蛋白需要抑制劑，SIRT6作為表觀遺傳組蛋白去乙?；敢恢逼诖苡屑觿┩黄疲瑸檠泳徦ダ?、治療糖脂代謝類疾病及抗腫瘤研究提供新的思路。但目前尚未有可用于靶標功能研究和驗證的SIRT6小分子激動劑報道。
研究人員通過課題組發(fā)展的Allosite工具發(fā)現(xiàn)SIRT6一個潛在變構(gòu)位點，繼而利用虛擬篩選和熒光FPL方法篩到了兩個可以微弱激活SIRT6的苗頭化合物，經(jīng)過系統(tǒng)的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾獲得先導(dǎo)化合物MDL-800。高效液相/質(zhì)譜等方法的酶動力學(xué)揭示MDL-800是通過提高SIRT6對于底物親和力及去乙?；复呋蕘戆l(fā)揮激動活性。MDL-800在HDAC家族的18個成員中對SIRT6具有很好的靶標選擇性。結(jié)構(gòu)生物學(xué)結(jié)合突變實驗及大量生物物理方法證實MDL-800作用于SIRT6上的一個全新變構(gòu)位點，并進一步確證了MDL-800是通過變構(gòu)方式激活SIRT6去乙?；富钚远挥绊慡IRT6去長鏈酰化和ADP核糖轉(zhuǎn)移酶活性。
同時，研究人員利用MDL-800對SIRT6在腫瘤中潛在的靶標作用進行了藥理學(xué)驗證。MDL-800可以在肝癌細胞內(nèi)特異性激活SIRT6組蛋白去乙?；钚?，下調(diào)H3K9Ac和H3K56Ac，阻斷細胞周期阻滯從而抑制肝癌細胞增殖。特別值得一提的是，肝癌移植瘤動物及其敲除模型的實驗發(fā)現(xiàn)MDL-800具有良好的在體特異性抑制腫瘤生長的效果。這為SIRT6在延緩衰老、抗炎、治療糖脂代謝等疾病治療中發(fā)揮作用提供了新的思路。
據(jù)悉，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健研究員、陳國強研究員、徐穎副研究員為該論文共同通訊作者，黃志敏博士、趙君幸、鄧瑋博士、陳穎毅以及商佳琳為共同第一作者。此外，中科院上海藥物研究所蔣華良研究員、譚敏佳研究員、胡昊博士，多倫多大學(xué)閔金榮教授，貴陽醫(yī)學(xué)院何彬教授，同濟大學(xué)毛志勇教授，仁濟醫(yī)院林厚文教授，中科院上海健康研究所秦樾研究員對論文亦有貢獻。該工作受到國家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新研究群體和重大研究計劃基金的支持。
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