基于DNA損傷機制的化療和放療是癌癥最主要的治療方式之一。然而，癌癥細(xì)胞的抗藥性會嚴(yán)重影響放化療的效果。今日，《自然》雜志子刊《Nature Structural and Molecular Biology》在線發(fā)表了加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）李蔓青博士和Michael David教授作為共同通訊作者的一項最新研究，揭示了癌癥細(xì)胞獲得放化療抗藥性的一個全新分子機制，并提出了一個有效的針對性藥物研發(fā)方案。
1998年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個新的基因家族。因為該基因家族被研究的第一個基因成員的過量表達(dá)會阻止細(xì)胞分裂，這個基因家族被命名為Schlafen（德語“沉睡”之意）。然而，該基因家族成員的生理和細(xì)胞功能卻長期未知。
2012年，李蔓青博士和Michael David教授首次在《自然》雜志報道，人類Schlafen 11基因編碼的蛋白通過對轉(zhuǎn)運核糖核酸（transfer RNA，tRNA）的調(diào)節(jié)，抑制人類免疫缺陷病毒HIV病毒蛋白的合成，從而抑制HIV病毒的繁殖。有趣的是在同年，兩項獨立研究發(fā)現(xiàn)，Schlafen 11基因的表達(dá)是決定癌細(xì)胞化療敏感性的首要因素，表明這一基因?qū)τ诙喾N疾病有著潛在的作用。
在今日發(fā)表的研究中，李蔓青博士和Michael David教授進一步闡明了Schlafen 11基因如何能影響癌癥化療。類似于對HIV病毒蛋白合成的抑制，該基因編碼的SLFN11蛋白在激活時，會導(dǎo)致特定tRNA的降解，從而抑制對DNA損傷修復(fù)至關(guān)重要的相關(guān)蛋白的表達(dá)。在正常表達(dá)SLFN11蛋白的細(xì)胞中，嚴(yán)重的DNA損傷會高度激活SLFN11蛋白的功能，抑制損傷DNA的修復(fù)，從而通過細(xì)胞凋亡清除受損細(xì)胞，避免在大規(guī)模DNA修復(fù)的過程中引入DNA變異和細(xì)胞癌化。然而在大量的癌癥細(xì)胞中，Schlafen 11基因的蛋白表達(dá)被沉默，使得這些癌細(xì)胞擁有比正常細(xì)胞更強的DNA損傷修復(fù)能力，從而獲得對放化療的抗藥性。
“我們發(fā)現(xiàn)，表達(dá)SLFN11蛋白的癌癥細(xì)胞受到導(dǎo)致DNA損傷的藥物處理時，ATR和ATM的蛋白表達(dá)會被強烈抑制，這就是這些癌癥細(xì)胞死亡的根本原因，”Michael David教授說：“而在那些不表達(dá)SLFN11蛋白的癌癥細(xì)胞里，你就看不到對ATR和ATM的蛋白表達(dá)的抑制，癌細(xì)胞就會活下來。”
對SLFN11蛋白功能分子機制的進一步研究表明，SLFN11蛋白功能的激活引起某些特定tRNA的降解，包括所有亮氨酸(Leucine)和絲氨酸(Serine)的tRNA。和其余的大多數(shù)tRNA的三葉苜蓿草結(jié)構(gòu)不同，在原有的可變環(huán)結(jié)構(gòu)（variable loop）的位置，這些亮氨酸(Leucine)和絲氨酸(Serine)的tRNA擁有一個更長的可變柄環(huán)結(jié)構(gòu)（variable stem-loop），使它們的二級結(jié)構(gòu)看起來更像四葉苜蓿草。“這可能就是SLFN11蛋白識別降解這些特定tRNA的結(jié)構(gòu)特征，”李蔓青博士解釋說：“這其中有一個特殊的亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸 (Leucine transfer RNA)，tRNA-Leu-TAA，它的表達(dá)水平非常低，同時它又被在ATR和ATM的蛋白合成中大量使用。這就使得ATR和ATM的蛋白合成對因為SLFN11功能激活而引起的這種亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)的降解極端敏感。”
更深入的研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)和DNA損傷修復(fù)有關(guān)的蛋白的合成都高度依賴于這種稀有的亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)。李蔓青博士發(fā)明了一種使用特殊的反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)來抑制這種亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)表達(dá)的方法，從而抑制這些和DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白的合成，達(dá)到克服這些癌癥細(xì)胞對放化療抗藥性的目的。和其他針對單一靶標(biāo)的藥物相比，這種新的治療途徑針對整個DNA損傷修復(fù)機制，所以癌癥細(xì)胞幾乎沒有產(chǎn)生抗藥性的可能。
在細(xì)胞實驗中，這一核苷酸療法取得了優(yōu)秀的成績——通過使用特殊的反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)來抑制亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸t(yī)RNA-Leu-TAA的表達(dá)，不表達(dá)SLFN11蛋白的胰 腺癌細(xì)胞對化療的抗藥性也能被克服，進入細(xì)胞凋亡。
本項研究的另一位共同作者，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院榮譽退休教授，美國文理科學(xué)院院士王映真（Jean Y.J. Wang）教授指出，了解癌癥細(xì)胞在DNA受損的情況下如何避免死亡，有助于研發(fā)新的治療手段來促進放化療對癌癥的治療效果。“這項研究成果表明可以通過兩個途徑來促進DNA損傷藥物對癌癥細(xì)胞的殺傷。1）抑制ATR蛋白激酶的活性。2）抑制tRNA。同時，這項研究第一次發(fā)現(xiàn)并報道了DNA受損細(xì)胞的存活取決于tRNA的調(diào)節(jié)，對細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)的基礎(chǔ)研究具有重要的學(xué)術(shù)意義。”
Michael David教授進一步指出，類似的治療方法也有很大潛力可以被用于治療HIV和其他高度依賴這種亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)進行蛋白合成的病毒，并有效防止抗藥病毒株的產(chǎn)生。值得一提的是，目前多種反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)類型的藥物已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)治療包括脊髓性肌肉萎縮癥在內(nèi)的多種疾病，這一類型的藥物其潛力也為人所看好。
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