日前，德國(guó)默克公司公布了免疫療法M7824的正在進(jìn)行的兩項(xiàng)I期臨床（NCT02517398和NCT02699515）的拓展試驗(yàn)的最新更新結(jié)果。
簡(jiǎn)單理解，M7824就是PD-L1的增強(qiáng)版，能同時(shí)拮抗TGF-β與PD-L1，兩個(gè)系統(tǒng)同時(shí)起效又具有協(xié)同作用，能大幅提高治療肺癌的有效率。此外，TGF-β或許可以克服腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-1/PD-L1療法的抗藥性。M7824作為一種研究性雙功能免疫療法，將TGF-β誘捕因子與抗PD-L1機(jī)制“融合”在一起。設(shè)計(jì)用于同時(shí)阻斷兩種免疫抑制途徑，M7824被認(rèn)為通過潛在恢復(fù)和增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)來(lái)控制腫瘤生長(zhǎng)。M7824作為一種新型組合療法，旨在利用患者自身免疫系統(tǒng)的力量，解決難以治療的、性質(zhì)極其復(fù)雜的腫瘤疾病。
此次公開的新數(shù)據(jù)包括M7824在頭頸部晚期鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）、膽道癌（BTC）和食道癌（食管鱗狀細(xì)胞癌和食管腺癌）中的試驗(yàn)結(jié)果。此外，默克M7824在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和胃癌中的最新數(shù)據(jù)也為該療法證明，在許多具有挑戰(zhàn)性的癌癥中的臨床抗腫瘤活性。
來(lái)自正在進(jìn)行的I期擴(kuò)增隊(duì)列（32名患者，NCT02517398）的新數(shù)據(jù)顯示，該藥物有希望改善難治性轉(zhuǎn)移性二線頭頸部晚期鱗狀細(xì)胞癌患者的早期臨床活動(dòng)，特別是在HPV陽(yáng)性的SCCHN患者中?？傮w反應(yīng)率（ORR）為15.6％，HPV陽(yáng)性患者的ORR數(shù)值則更高（36.4％，4/11患者出現(xiàn)部分反應(yīng)）。
在ASCO 2018上，默克與國(guó)家癌癥研究所聯(lián)合展示了第一階段、開放標(biāo)簽研究中晚期HPV相關(guān)癌癥（包括SCCHN）的劑量遞增隊(duì)列數(shù)據(jù)。該研究顯示，M7824治療HPV陽(yáng)性腫瘤的總體反應(yīng)率為41.7％。來(lái)自SCCHN擴(kuò)增隊(duì)列的這些新數(shù)據(jù)增加了該療法對(duì)于HPV陽(yáng)性腫瘤治療效果的證據(jù)。在用藥安全性發(fā)面，共有11名受試者者（34.4％）經(jīng)歷了3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE），沒有患者發(fā)生4級(jí)或5級(jí)TRAE。最常見的不良事件是皮疹（18.8％）、虛弱（15.6％）、瘙癢癥（15.6％）、甲狀腺功能減退癥（15.6％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加（12.5％）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加（12.5％）和皮膚腫瘤（12.5％） 。
M7824可以靶向定位人PD-L1的單克隆抗體組成的融合蛋白。PD-1是在T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的受體蛋白，當(dāng)它與PD-L1結(jié)合時(shí)，阻斷T細(xì)胞應(yīng)答。這一監(jiān)管機(jī)制旨在保護(hù)健康的細(xì)胞免受破壞。而腫瘤細(xì)胞通過過度表達(dá)PD-L1，使其與活化的T細(xì)胞表面上的活性PD-1結(jié)合，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的細(xì)胞**作用，使這些失活的T細(xì)胞留在腫瘤微環(huán)境中。M7824的抗體部分則是通過結(jié)合腫瘤表面上的PD-L1受體，這樣只留下激活的T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。
另外，M7824也具有人TGF-β受體II的胞外結(jié)構(gòu)域，而TGF-β作為腫瘤先天免疫的關(guān)鍵已經(jīng)被廣泛接受了，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)具有腫瘤抑制和致癌活性，腫瘤細(xì)胞通常不會(huì)激活或異常調(diào)節(jié)來(lái)自這個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)的成分的表達(dá)；與PD-L1抗體融合的TGF-β“trap”捕獲TGF-β分子，且該分子不允許腫瘤微環(huán)境內(nèi)相關(guān)的錯(cuò)誤信號(hào)過程。
TGF-β信號(hào)通路以及過表達(dá)與HPV癌癥顯著相關(guān)。僅憑一己之力，這些免疫療法收效甚微，但相輔相成，他們的互補(bǔ)作用令腫瘤研究人員相當(dāng)興奮。
在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中，正在進(jìn)行的I期試驗(yàn)（NCT02517398）的更新結(jié)果也得以公布。試驗(yàn)結(jié)果顯示，M7824治療的總體反應(yīng)率為37.0％（10/27患者）。23名患者中發(fā)生了3級(jí)不良反應(yīng)事件（28.8％），2名患者發(fā)生了4級(jí)不良反應(yīng)事件（2.5％），包括低鉀血癥、血鎂減少以及淀粉酶和脂肪酶水平增加。最常見的不良反應(yīng)事件是瘙癢癥（21.3％）、斑丘疹（18.8％）、食欲減退（12.5％）、虛弱（11.3％）和皮疹（10.0％）。
在接受過鉑類一線治療的晚期膽道系統(tǒng)腫瘤亞洲患者內(nèi)進(jìn)行的持續(xù)擴(kuò)張隊(duì)列（NCT02699515）的新試驗(yàn)數(shù)據(jù)也證實(shí)了M7824治療的臨床活性。通過IRC評(píng)估，30名患者中的總體反應(yīng)率為20％。在所有PD-L1表達(dá)類型的患者身上均觀察到了療效反應(yīng)，并且響應(yīng)持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月至13.9個(gè)月以上。10名患者（33.3％）經(jīng)歷3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件。最常見的不良事件是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）。報(bào)告中還包含了三例因不良事件導(dǎo)致的死亡：一例死于膿**休克（菌血癥，病因未知），兩例死于間質(zhì)性肺病。
迄今為止，已有超過650名患有各種類型實(shí)體瘤的患者接受了M7824治療。相比之下，該藥物的安全性與其他PD-1 / PD-L1抑制劑的安全性一致。此外先前試驗(yàn)中觀察到的相關(guān)不良反應(yīng)，在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的治療相同，比如皮疹/皮膚損傷（角膜棘皮瘤，SCC，角化過度）。
人們對(duì)PD-1/PD-L1靶向治療的熱情正逐漸降溫，部分原因便是該療法僅在一部分患者中證明有效。M7824同時(shí)有兩個(gè)靶點(diǎn)，能同時(shí)拮抗TGF-β與PD-L1，同時(shí)靶向這兩個(gè)系統(tǒng)或許可以克服腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-1/PD-L1療法的抗藥性。這樣就會(huì)極大地提升藥物的有效率，并降低聯(lián)合用藥的副作用。目前，默克啟動(dòng)了一項(xiàng)對(duì)比試驗(yàn)，研究M7824與Keytruda作為PD-L1陽(yáng)性的晚期非小型細(xì)胞癌患者的一線治療結(jié)果。這項(xiàng)試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對(duì)照研究，旨在評(píng)估M7824與Keytruda作為單藥治療的安全性和有效性。
文章參考來(lái)源：
1、Merck KGaA announces new results for bifunctional immunotherapy M7824
2、Merck KGaA, Darmstadt, Germany, Presents Updated Results for Bifunctional Immunotherapy M7824 at ESMO 2018 Congress
3、Merck KGaA Presents Updated Results For Bifunctional Immunotherapy M7824
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