近日，拜耳與合作伙伴Oncology在德國慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO2018）上公布了新型“廣譜”靶向抗癌藥larotrectinib治療涵蓋24種獨(dú)特腫瘤類型的TRK融合癌癥成人及兒童患者的更新臨床數(shù)據(jù)。
報(bào)告包括對(duì)首批55例連續(xù)入組的TRK融合癌癥成人及兒童患者額外隨訪大約一年的數(shù)據(jù)，這些患者來自I期成人研究、II期臨床研究（NAVIGATE）、I/II期兒科研究（SCOUT），構(gòu)成了支持larotrectinib NDA申請(qǐng)的主數(shù)據(jù)集分析群體。報(bào)告還包括隨后入組的67例TRK融合癌癥患者的數(shù)據(jù)，這些患者構(gòu)成了補(bǔ)充數(shù)據(jù)集分析群體。所報(bào)告的數(shù)據(jù)基于2018年7月30日的數(shù)據(jù)截止日期。
這也是調(diào)查一種單一目的藥物治療TRK融合癌癥療效和安全性的唯一一項(xiàng)分析報(bào)告。122例患者的整合數(shù)據(jù)集（包括主數(shù)據(jù)集和補(bǔ)充數(shù)據(jù)集，109例納入療效分析）包括涵蓋24種獨(dú)特腫瘤類型的TRK融合癌癥成人及兒科患者，年齡范圍從大約1個(gè)月到80歲，腫瘤類型包括10種不同的軟組織肉瘤，以及14種其他類型癌癥（唾液腺、乳腺、小兒纖維肉瘤、甲狀腺、肺、黑色素瘤、結(jié)腸、胃腸道間質(zhì)瘤、乳腺、骨肉瘤、膽管癌、不明原發(fā)癌、先天性中胚層腎瘤、闌尾和胰 腺的癌癥）。數(shù)據(jù)集包括了入組3項(xiàng)臨床研究的RECIST可評(píng)估疾病患者，而不論先前治療或用于確定患者TRK融合狀態(tài)的檢測方法學(xué)。在ESMO 2018大會(huì)報(bào)告中，緩解評(píng)估基于調(diào)查員評(píng)估。
在主要數(shù)據(jù)集中，總緩解率（ORR）為80%（n=44/55，95%CI：67-90%），部分緩解率（PR）為62%、完全緩解率（CR）為18%。在補(bǔ)充數(shù)據(jù)集中，ORR為81%（n=44/54，95%CI：69-91%）、PR為65%、CR為17%。橫跨兩個(gè)數(shù)據(jù)集，ORR為81%（n=109，95%CI：72-88%）、PR為63%、CR為17%。這些數(shù)據(jù)沒有包括正在等待初始緩解評(píng)估和繼續(xù)研究的13例患者。
在主要數(shù)據(jù)集和補(bǔ)充數(shù)據(jù)集中，中位隨訪17.6個(gè)月和7.4個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）均未達(dá)到。在主數(shù)據(jù)集中，Kaplan-Meier里程碑分析自2017年7月數(shù)據(jù)截止日期以來有所改善：在6個(gè)月時(shí)，88%的緩解繼續(xù)保持（2017年7月數(shù)據(jù)截止日期為83%）；12個(gè)月時(shí)，75%的緩解繼續(xù)保持（2017年7月數(shù)據(jù)截止日期為71%）。
補(bǔ)充數(shù)據(jù)集的Kaplan-Meier里程碑分析與主要數(shù)據(jù)集高度一致：在6個(gè)月時(shí)，93%的緩解正在進(jìn)行；在12個(gè)月時(shí)，81%的緩解正在進(jìn)行。橫跨整合數(shù)據(jù)集，截止2018年7月數(shù)據(jù)截止日期，84%的緩解患者仍在接受治療或已接受根治性目的手術(shù)。
安全性數(shù)據(jù)集涵蓋了整個(gè)癌癥患者群體（n=207）的larotrectinib安全數(shù)據(jù)。報(bào)告的大多數(shù)不良事件（AE）是1級(jí)或2級(jí)，治療相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)AE發(fā)生在不超過5%的患者中。在122例TRK融合癌癥患者中，11例（9%）需要減少該藥物劑量，在所有情況下，劑量降低的患者在較低劑量下維持緩解，1例患者（＜1%）因一種AE中斷治療。
larotrectinib：新型“廣譜”靶向抗癌藥，治療多達(dá)24種TRK融合癌癥
丹麥哥本哈根國家級(jí)醫(yī)院Rigshospitalet腫瘤學(xué)系醫(yī)學(xué)博士Ulrik Lassen評(píng)論稱，“larotrectinib在這些研究中治療涵蓋不同年齡、腫瘤起源部位或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受累的TRK融合癌癥患者獲得的緩解數(shù)據(jù)令人興奮。在補(bǔ)充數(shù)據(jù)集中，緩解率幾乎與主數(shù)據(jù)集相同，并且隨著患者隨訪時(shí)間延長，緩解持續(xù)時(shí)間實(shí)際上增加了。larotrectinib的治療經(jīng)驗(yàn)提供了強(qiáng)有力的臨床證據(jù)，支持開發(fā)針對(duì)致癌驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)的單用途藥物，并強(qiáng)調(diào)了腫瘤基因組譜能夠識(shí)別NTRK基因融合及其他激活該病的重要性。”
神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合是存在于廣泛類型腫瘤的異?；蚋淖?，導(dǎo)致失控的TRK信號(hào)及腫瘤生長。越來越多的證據(jù)表明，編碼TRKs蛋白的基因NTRKs可能與其他基因異常融合，產(chǎn)生可導(dǎo)致癌癥在全身多處部位生長的信號(hào)。在臨床研究中，larotrectinib針對(duì)TRK融合腫瘤表現(xiàn)出顯著且持久的抗腫瘤活性，無論患者年齡及腫瘤類型如何。
larotrectinib是一種強(qiáng)效、口服、選擇性原肌球蛋白受體激酶（TRKs）抑制劑，旨在直接靶向TRK（包括TRKB、TRKB、和TRKC），關(guān)閉導(dǎo)致TRK融合腫瘤生長的信號(hào)通路。監(jiān)管方面，美國FDA已授予該藥物治療NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人及兒童患者的優(yōu)先審查資格，其處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2018年11月26日；在歐洲，拜耳已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了larotrectinib用于相同適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)（MAA）。目前，拜耳也正在向其他市場監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交該藥物的上市申請(qǐng)文件。
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