創(chuàng)新是醫(yī)藥行業(yè)的生命力所在。新藥研發(fā)是一個充滿創(chuàng)新與挑戰(zhàn)的行業(yè)，但創(chuàng)新與挑戰(zhàn)都意味著風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)是制約創(chuàng)新的關(guān)鍵因素。所以，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理一直都是新藥研發(fā)領(lǐng)域的熱門話題。

       為了規(guī)避臨床研究中的各種風(fēng)險(xiǎn)，臨床研究在具體的操作層面往往是非常保守的。在操作層面采用保守的方法以及臨床研究人員的實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)，對于新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避至關(guān)重要。

       “保守”原理

       ICH E6二十年不變

       ICH E6是關(guān)于臨床研究的操作和質(zhì)量管理最基本的指導(dǎo)原則。第一版ICH E6是在1996年頒布的，一直到2016年才頒布了第二版。這二十年間，科學(xué)技術(shù)發(fā)生了翻天覆地的變化，各種新的技術(shù)和方法都早已在臨床研究中得到了應(yīng)用，但I(xiàn)CH E6這二十年來一直保持不變。ICH E6的第二版在第一版的基礎(chǔ)上增加了許多內(nèi)容，但是對原有內(nèi)容沒有進(jìn)行一個字的更改。這充分體現(xiàn)了這個行業(yè)的保守性。盡量延續(xù)既往經(jīng)驗(yàn)，減少不必要的改變，可降低新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，讓新藥創(chuàng)新得以實(shí)現(xiàn)。

       美國FDA在2013年8月頒布了《基于風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究監(jiān)查》指導(dǎo)原則，鼓勵用中心化的監(jiān)查取代現(xiàn)場監(jiān)查。但是5年過去了，大多數(shù)臨床研究仍然還是以現(xiàn)場監(jiān)查為主，這是這個行業(yè)的保守性決定的，因?yàn)槿魏巫兓家馕吨L(fēng)險(xiǎn)。

       CRO風(fēng)險(xiǎn)管理走在前面

       對于風(fēng)險(xiǎn)管理，專業(yè)的CRO公司走在了前面。專業(yè)的CRO公司在臨床研究的幾乎所有領(lǐng)域都是走在了最前面，這是CRO公司的專業(yè)化特點(diǎn)決定的。專業(yè)的CRO公司有成熟的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃模板，也提供風(fēng)險(xiǎn)管理培訓(xùn)，但CRO公司的項(xiàng)目經(jīng)理在撰寫風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的時候往往感到比較空洞，例如他們通常也就是將患者入組緩慢、倫理批準(zhǔn)慢、方案變更造成額外的拖延等因素作為風(fēng)險(xiǎn)寫入風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃之中，但也覺得這些因素并不構(gòu)成真正的風(fēng)險(xiǎn)。

       事實(shí)上也是如此。由于藥品本身的問題，例如藥品療效和安全性不足等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，不是CRO公司的風(fēng)險(xiǎn)，是申辦方的風(fēng)險(xiǎn)，這個風(fēng)險(xiǎn)不需要CRO公司來承擔(dān)。而在臨床研究的操作層面，對于CRO公司而言，是沒有太大風(fēng)險(xiǎn)的。由于專業(yè)CRO公司有成熟的SOP和專業(yè)的臨床研究人員，所以CRO公司能夠有效規(guī)避臨床研究中的風(fēng)險(xiǎn)。CRO公司的專業(yè)人員，在新藥研發(fā)這樣風(fēng)險(xiǎn)巨大的行業(yè)工作，撰寫著風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，卻往往不能對風(fēng)險(xiǎn)感同身受，原因就在于此。

       但是，對于一個新的創(chuàng)新型藥企而言，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃就很容易寫，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)太多也太大了，每個環(huán)節(jié)都可能出問題，不用思考就能感覺到。要規(guī)避這些風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該在操作層面盡量保守，同時要重視有豐富一線經(jīng)驗(yàn)人員的意見。

       “保守”實(shí)操

       對SOP的三條忠告

       ICH GCP要求申辦方公司必須建立自己的質(zhì)量管理系統(tǒng)，SOP是質(zhì)量管理系統(tǒng)中最重要組成部分。為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，各公司在SOP的建立上應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)：

       SOP的制定要基于公司目前運(yùn)營的實(shí)際情況，不要直接拷貝現(xiàn)成的SOP。可聘請專業(yè)公司幫助制定SOP，但應(yīng)該采取公司內(nèi)部人員同專業(yè)公司合作的方式，專業(yè)公司僅僅起到指導(dǎo)的作用，不要替代公司內(nèi)部人員撰寫SOP。

       SOP的制定一定要參考其他成熟公司的操作模式。這一點(diǎn)似乎同上一點(diǎn)有些矛盾，但實(shí)際上不矛盾。公司SOP要有自己的特色，但一定要借鑒。這種借鑒是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的重要方法。新藥鼓勵創(chuàng)新，但SOP方面盡量不要創(chuàng)新。就像前文提到的ICH E6的更新和監(jiān)查方法的更新（中心化監(jiān)查）一樣，操作層面的任何創(chuàng)新都需要十分謹(jǐn)慎。

       雖然SOP往往每兩年要更新一次，但如果不是SOP有明顯不合理，或無法操作，對SOP的任何變化都要十分慎重。有時一個小小的程序變化會導(dǎo)致整個項(xiàng)目以至整個公司陷入混亂之中，所以需要謹(jǐn)慎。

       盡量不要對方案進(jìn)行修改

       在方案設(shè)計(jì)上也需要保守。盡量模仿已有的、成功的方案設(shè)計(jì)，有利于規(guī)避臨床研究中的風(fēng)險(xiǎn)。例如入排標(biāo)準(zhǔn)、對照組選擇、主要評價(jià)指標(biāo)、療程等，應(yīng)盡量參照其他成功的臨床研究設(shè)計(jì)，一般不要去另辟蹊徑。在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇上，盡量采用常規(guī)的統(tǒng)計(jì)方法。雖然方案的修改或增補(bǔ)，是新藥臨床研究中很常見的事，但在臨床研究過程中應(yīng)盡量減少對方案不必要的修改。如果不涉及藥品療效判定以及受試者安全性，就盡量不要對方案進(jìn)行修改。

       現(xiàn)在很多公司在做電子病例報(bào)告表。為了提高競爭力，很多公司對電子病例報(bào)告表進(jìn)行了創(chuàng)新，增加了許多功能。而實(shí)際上這也是在增加風(fēng)險(xiǎn)。將自己的電子病例報(bào)告表做得幾乎同現(xiàn)在流行的大公司電子病例報(bào)告表一模一樣，才是最有競爭力的。那些其他的功能往往也是無用的，或不合規(guī)的。

       綜上所述，在臨床研究操作層面，盡量采取保守的方法，是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。

       一線研究人員經(jīng)驗(yàn)要重視

       在風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避中，一線臨床研究人員的經(jīng)驗(yàn)往往起到關(guān)鍵作用。

       臨床研究的操作往往會被誤認(rèn)為沒有含金量。例如，很多CRA在面試的時候，問的問題往往是：“我以后有沒有機(jī)會做方案設(shè)計(jì)？”似乎只有發(fā)明新藥、設(shè)計(jì)方案等才是高大上的事，而對臨床研究法規(guī)和GCP的了解、對臨床研究程序的熟悉程度、對各個醫(yī)院的具體情況的了解似乎都是不上檔次的。

       這是一種誤解。臨床研究是新藥成功上市前的臨門一腳，相當(dāng)于一支足球隊(duì)的前鋒。如果沒有臨床研究操作人員的最后把關(guān)，前期的投入可能會化為烏有。

       雖然臨床研究行業(yè)非常重視法規(guī)、GCP和科學(xué)的設(shè)計(jì)，但是，對于一件具體事情的處理方法，往往不是從理論知識中能夠推理出來的，而是要看一線項(xiàng)目管理人員是否有相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)、處理過同樣的事情。

       對于同樣事件的處理，往往采用既往使用過的方法。多個項(xiàng)目直至多個公司采用同樣的方法，可以逐漸形成被行業(yè)所認(rèn)可的方法，也會逐漸得到藥監(jiān)部門認(rèn)可，這是這個行業(yè)的規(guī)律。有經(jīng)驗(yàn)的臨床研究操作人員往往可以洞察臨床研究中任何改變所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，他們的職位不一定高，但應(yīng)該尊重他們的意見。

       結(jié)語<<<

       總之，要規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，首先不要去做一些沒有必要的改變，增加那些沒有必要增加的風(fēng)險(xiǎn)。

       采用保守的操作模式、重視臨床研究操作人員的經(jīng)驗(yàn)，是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的有效手段。