單克隆抗體藥物在腫瘤治療中發(fā)揮著無(wú)可替代的重要作用，為人熟知的重磅單抗藥物赫賽?。℉erceptin）目前仍是Her2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌轉(zhuǎn)移患者的主流用藥。而單克隆抗體殺傷腫瘤細(xì)胞的能力很大程度上依賴于ADCC（Antibody-dependent cellular cytotoxicity, 抗體依賴的細(xì)胞**）和ADCP（Antibody-dependent cellular phagocytosis, 抗體依賴的細(xì)胞吞噬）。然而近日中山大學(xué)的宋爾衛(wèi)和劉強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)吞噬了腫瘤細(xì)胞的巨噬細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱ADCP后巨噬細(xì)胞，筆者注）會(huì)表達(dá)更多的PD-L1和IDO，結(jié)果反而抑制了免疫系統(tǒng)。那么這背后的機(jī)制到底是怎么回事呢？
ADCP后巨噬細(xì)胞免疫抑制的具體機(jī)制
研究者采用了赫賽?。℉erceptin）來(lái)探究這背后出人意料的機(jī)制。當(dāng)巨噬細(xì)胞通過(guò)赫賽汀介導(dǎo)的ADCP吞噬了腫瘤細(xì)胞后，在巨噬細(xì)胞內(nèi)部形成包含腫瘤細(xì)胞的吞噬體，腫瘤細(xì)胞裂解后釋放了自身的DNA。同時(shí)，在吞噬體外膜上存在被FcγR招募過(guò)來(lái)的DNA傳感蛋白AIM2，當(dāng)DNA通過(guò)受損的吞噬體外膜時(shí)被AIM2感受到，從而激活了Caspase-1。而激活的Caspase-1催化更多的IL-1β前體形成IL-1β，最終更多的IL-1β使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生了更多的PD-L1和IDO。PD-L1與PD-1相互作用抑制了T細(xì)胞和NK細(xì)胞的激活，而IDO導(dǎo)致局部的色氨酸耗竭使T細(xì)胞分裂停滯并招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制了免疫系統(tǒng)。
赫賽汀與PD-L1抗體和IDO抑制劑聯(lián)合使用顯示更強(qiáng)效果
既然ADCP后巨噬細(xì)胞表達(dá)了更多的PD-L1和IDO，那么如果同時(shí)使用PD-L1抗體和IDO抑制劑是不是就會(huì)增強(qiáng)赫賽汀的療效呢？為此，研究者構(gòu)建了表達(dá)人Her2基因（ErbB2）的小鼠，然后接種了表達(dá)人Her2基因的小鼠乳腺癌細(xì)胞，給予不同的藥物處理。最后發(fā)現(xiàn)單獨(dú)或組合使用PD-L1抗體和IDO抑制劑，只有輕微的抑制腫瘤的效果；然而在與Her2抗體4D5（赫賽汀的親代抗體，鼠源抗人Her2抗體）聯(lián)用時(shí)，無(wú)論是PD-L1抗體還是IDO抑制劑均表現(xiàn)出明顯的腫瘤抑制效果，當(dāng)這3者聯(lián)合使用時(shí)，抑制效果最顯著。此外在NSG小鼠腫瘤模型中，赫賽汀與PD-L1抗體和IDO抑制劑聯(lián)合使用也觀察到了同樣的結(jié)果。
Her2人源化小鼠中聯(lián)合使用Her2抗體（4D5）、PD-L1抗體和IDO抑制劑
NSG小鼠模型中聯(lián)合使用赫賽汀、PD-L1抗體和IDO抑制劑
既然巨噬細(xì)胞在單抗療法中起著免疫抑制的作用，那么如果沒(méi)有巨噬細(xì)胞參與單抗的治療會(huì)怎么樣呢？隨后研究者在ErbB2+；Csf1op/op（即缺失Csf1基因的人源化小鼠，該小鼠缺少巨噬細(xì)胞）小鼠中探究了這個(gè)想法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3者聯(lián)合使用并不能增強(qiáng)Her2抗體的療效，這說(shuō)明巨噬細(xì)胞在3者聯(lián)合治療發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。
缺失巨噬細(xì)胞的人源化小鼠模型中聯(lián)合使用赫賽汀、PD-L1抗體和IDO抑制劑
ADCP后巨噬細(xì)胞免疫抑制同樣存在于人體中
此外在使用赫賽汀輔助治療的Her2陽(yáng)性的乳腺癌腫瘤組織中，巨噬細(xì)胞同樣具有更多的PD-L1和IDO的表達(dá)，而侵潤(rùn)的NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞則明顯減少，說(shuō)明在人體中ADCP后巨噬細(xì)胞也會(huì)抑制免疫系統(tǒng)，減弱抗體的療效。
巨噬細(xì)胞PD-L1和IDO的表達(dá)；NAC w/o T表示只進(jìn)行了化療，NAC w/t T表示使用了赫賽汀的輔助治療
巨噬細(xì)胞高表達(dá)PD-L1和IDO的腫瘤組織中NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的侵潤(rùn)
該發(fā)現(xiàn)對(duì)聯(lián)合用藥的指導(dǎo)意義
巨噬細(xì)胞的吞噬可以消滅一部分腫瘤細(xì)胞，并在介導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答中具有重要的作用，但是這些抑制腫瘤的效果可能會(huì)被高表達(dá)PD-L1和IDO造成的免疫抑制抵消，甚至產(chǎn)生反作用。因此筆者認(rèn)為該機(jī)制或許有助于指導(dǎo)基于抗體藥物的聯(lián)合用藥策略，比如CD47單抗可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬，但是基于上述機(jī)制，或許CD47與PD-1/PD-L1抗體和IDO抑制劑聯(lián)合使用將會(huì)發(fā)揮更好的療效。
最后筆者認(rèn)為，人體的免疫系統(tǒng)十分復(fù)雜，而腫瘤的免疫逃逸機(jī)制也十分復(fù)雜，把這兩個(gè)復(fù)雜的東西結(jié)合在一起的腫瘤免疫療法就更復(fù)雜了，因此一方面需要基礎(chǔ)研究持續(xù)發(fā)力，盡可能搞清楚這么復(fù)雜的東西；另一方面在考慮治療方案時(shí)，聯(lián)合用藥的方案或許是現(xiàn)階段比較有效的手段。
參考資料：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31179-6, Immune Checkpoint Inhibition Overcomes ADCP-Induced Immunosuppression by Macrophages
筆者簡(jiǎn)介：Harry，分子生物學(xué)方向碩士，腫瘤免疫療法從業(yè)人員，致力于為更好的腫瘤免疫療法貢獻(xiàn)一份力量。
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