瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）已分別受理了口服藥物siponimod（BAF312）治療繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化（SPMS）成人患者的新藥申請（NDA）和上市許可申請（MAA）。美國方面，諾華使用了一張優(yōu)先審評券，這張券將使siponimod的審查周期由常規(guī)的10個月縮短至6個月，有望使該藥在2019年3月獲批上市，造福SPMS成人患者群體。而在歐洲方面，siponimod預計將在2019年底獲得審查結果。
siponimod監(jiān)管文件的提交，是基于關鍵性臨床研究EXPAND的數(shù)據。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，在典型SPMS患者中開展，評估了siponimod相對于安慰劑的療效和安全性。在試驗開始時，EXPAND研究中有超過50%的患者依賴助行器。
研究結果顯示，與安慰劑相比，siponimod使3個月確證殘疾進展風險顯著降低了21%（p=0.013），達到了研究的主要終點。6個月時差距進一步拉大，與安慰劑相比，siponimod使6個月確證殘疾進展風險顯著降低26%（p=0.0058），并在MS疾病活動和進展的其他相關評價指標方面（包括認知加工速度）顯示出良好的結果。此外，針對EXPAND研究開展的后期分析表明，siponimod降低的殘疾進展風險在很大程度上與復發(fā)無關（3個月殘疾進展范圍：14-20%；6個月殘疾進展范圍29-33%）。
此外，諾華在RRMS患者中還開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、自適應劑量范圍II期研究BOLD，該研究結果顯示，治療6個月期間，與安慰劑相比，siponimod顯著降低了年化復發(fā)率（ARR siponimod 2mg vs 安慰劑=0.20 vs 0.58，p=0.041）。
美國國家多發(fā)性硬化癥協(xié)會的研究執(zhí)行副總裁Bruce Bebo表示，我們很高興看到一種很有潛力的新療法即將上市。在我們不懈地尋找治療手段的過程中，這是一個重要的里程碑。siponimod能夠使罹患SPMS的成人患者群體受益，而這類患者目前幾乎沒有治療選擇。
諾華制藥首席執(zhí)行官Paul Hudson表示，siponimod是首個在典型SPMS患者群體中顯示出顯著延遲殘疾進展的藥物。我們正與FDA和EMA密切合作，以確保siponimod能夠盡快上市，造?；颊?。
Siponimod：首個顯著延緩SPMS殘疾進展的藥物，年銷售峰值或突破10億美元大關
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性炎癥性脫髓鞘中樞神經系統(tǒng)疾病，影響全球約230萬人，其中美國約40萬人。該病是由于人體免疫系統(tǒng)異常攻擊神經外部的絕緣層和支撐結構——髓鞘，引起炎癥及相關損傷。這些炎癥和損傷會破壞大腦、視神經和脊髓的正常功能，最終神經系統(tǒng)狀況惡化。MS的發(fā)病年齡一般在20至40歲，是青壯年群體中非外傷致殘的主要原因。成人MS有3種類型：復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）、SPMS、原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）。RRMS是最常見類型的MS，約占所有MS病例的85%。在兒童和青少年中，RRMS幾乎占所有病例（約98%）。
SPMS是MS的一種嚴重病程類型，治療效果差，預后不佳，疾病修飾療法一般無效。SPMS通常由RRMS在幾次復發(fā)后逐漸發(fā)展形成，無明顯緩解。據估計，大約有25%的RRMS患者在最初確診的10年內會發(fā)展為SPMS，癥狀逐漸惡化，伴隨神經功能漸進性退化和殘疾累積，治療選擇十分有限。
siponimod是一種針對1-磷酸鞘氨醇（S1P）受體特定亞型的新一代選擇性調節(jié)劑，能與淋巴細胞上的S1P1亞型受體結合，阻止其進入MS患者中樞神經系統(tǒng)，從而起到抗炎作用。此外，siponimod也能進入中樞神經系統(tǒng)，并與其中的特定細胞（少突膠質細胞和星形膠質細胞）上的S1P5亞型受體結合，通過與這些特異性受體結合，siponimod具有調節(jié)損害性細胞活動的潛力。臨床前研究表明，siponimod可防止突觸神經變性并促進中樞神經系統(tǒng)的髓鞘再生。
業(yè)界對siponimod的商業(yè)前景十分看好，如果上市，該藥峰值銷售有望突破10億美元大關。siponimod與諾華已上市的年銷30億美元的第一代S1P調節(jié)劑Gilenya（fingolimod，芬戈莫德）作用機制相同，后者已獲批準治療RRMS，但在治療SPMS的臨床研究中沒有達到終點。雖然諾華通過專利訴訟已成功將Gilenya的專利保護期從2019年推遲到了2020年以后，但由于MS領域日益激勵的競爭，Gilenya的銷售已經出現(xiàn)停滯。因此siponimod的上市，有望幫助諾華鞏固該公司在MS領域的專營權。
上市后，siponimod有機會進入一個競爭較少的利基市場，這也包括羅氏的MS新療法Ocrevus，該藥是一種人源化單克隆抗體，選擇性靶向CD20陽性B細胞，已獲批治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）和PPMS，該藥也是目前唯一一個治療PPMS的藥物。
不過，Ocrevus的適應癥也包括復發(fā)的SPMS患者，因此與siponimod之間有一些重疊。而且Ocrevus自上市以來銷量迅速增長，2017年銷售額接近10億美元，主要來自美國市場。siponimod的另一個競爭對手是新基的ozanimod，該藥也是一種新型、口服、選擇性S1PR1/S1PR5調節(jié)劑，同時也是新基2015年豪擲73億美元收購Receptos公司的核心資產。然而，今年早些時候ozanimod慘遭FDA拒絕，理由是非臨床和臨床藥理學證據不足以通過審查。這也為siponimod實現(xiàn)趕超帶來了絕佳的機會。
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