9月26日，《自然-通訊》期刊在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蔡時(shí)青研究組與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院教授蘭峰團(tuán)隊(duì)合作的題為《利用離子通道疾病線蟲模型篩選調(diào)控離子通道功能的小分子化合物》的研究論文。該研究構(gòu)建了在小動(dòng)物體系高通量篩選靶向作用于離子通道化合物的方法，找到了一些能夠恢復(fù)致病離子通道突變體功能的化合物，并闡明其作用機(jī)制，為離子通道疾病的治療提供了新策略。
離子通道提供特定離子進(jìn)出細(xì)胞的路徑，它們是生物體電活動(dòng)的分子基礎(chǔ)的重要組成部分。離子通道參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)電信號(hào)傳導(dǎo)，在心臟搏動(dòng)等重要生理過程發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前已知有與人類疾病或功能障礙（如癲癇和心率失常）相關(guān)的離子通道多達(dá)60多種。遺傳性基因突變主要通過四種機(jī)制造成離子通道功能異常：1、改變基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯等過程；2、造成離子通道蛋白折疊組裝異常、膜運(yùn)輸缺陷；3、改變離子通道的門控和動(dòng)力學(xué)特性；4、改變離子通道的離子選擇性等。因此，恢復(fù)不同離子通道致病突變體的功能需要不同的策略，從而實(shí)現(xiàn)離子通道疾病的精準(zhǔn)化治療。目前離子通道化合物篩選方法主要關(guān)注調(diào)節(jié)離子通道門控和動(dòng)力學(xué)特性的化合物（如阻斷劑和激活劑），而有關(guān)調(diào)控離子通道生物生成（Biogenesis）化合物的研究則較少。然而，越來越多的研究表明，基因突變導(dǎo)致離子通道折疊異常、進(jìn)而造成蛋白滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是離子通道疾病一種重要的致病機(jī)制。因此，急需建立能夠在生理?xiàng)l件下，從不同層面（電生理特性和生物學(xué)生成過程等）高通量篩選調(diào)控離子通道功能的化合物的方法。
hERG鉀離子通道主要介導(dǎo)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極化過程，其功能異常會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)QT綜合癥（一種心律失常疾?。?，甚至引起猝死。模式動(dòng)物秀麗線蟲（簡(jiǎn)稱線蟲）的UNC-103鉀通道和人源ERG高度同源，控制著線蟲運(yùn)動(dòng)、產(chǎn)卵等重要的行為。在該研究中，研究人員把人源hERG鉀離子通道表達(dá)在線蟲中，鉀通道功能增強(qiáng)會(huì)顯著改變線蟲神經(jīng)元和肌肉細(xì)胞的興奮性，使線蟲產(chǎn)生明顯的行為缺陷（如產(chǎn)卵和運(yùn)動(dòng)）；而hERG鉀離子通道功能變化將會(huì)導(dǎo)致線蟲行為改變，這為離子通道化合物篩選提供了便利條件。研究人員通過對(duì)線蟲行為的觀測(cè)，結(jié)合相應(yīng)的熒光蛋白標(biāo)記，篩選了約14，800個(gè)小分子化合物，成功找到了抑制hERG通道膜運(yùn)輸?shù)幕衔顰LA以及恢復(fù)運(yùn)輸缺陷型hERGA561V通道功能的化合物Prostratin、IDB。Prostratin和IDB促進(jìn)hERGA561V通道突變體膜運(yùn)輸，提高通道功能，并能夠在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hipsC）分化為長(zhǎng)QT 綜合癥的心肌細(xì)胞模型中糾正其電生理異常。進(jìn)一步的研究顯示，Prostratin和IDB通過激活PKCε信號(hào)、進(jìn)而磷酸化位于hERG通道的孔道區(qū)的S606位點(diǎn)來提高h(yuǎn)ERGA561V功能。
該研究建立的線蟲離子通道化合物篩選方法具有構(gòu)建、操作簡(jiǎn)單，通量較高且成本低廉的優(yōu)點(diǎn)。結(jié)合目前該課題組已開發(fā)的線蟲行為高通量分析平臺(tái)，這一基于線蟲離子通道疾病模型的化合物篩選方法預(yù)計(jì)將在離子通道藥物開發(fā)中發(fā)揮重要作用。
該研究工作主要由博士研究生江強(qiáng)和李凱在蔡時(shí)青、蘭峰指導(dǎo)下共同完成，北京安貞醫(yī)院的魯文靜、中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院丁秋蓉課題組的李爽等參與了該項(xiàng)研究。該工作受到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金和基金委等的支持。
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