位于加州的Geron公司近日宣布，強(qiáng)生公司旗下楊森制藥已經(jīng)終止了兩家公司于2014年達(dá)成的合作及許可協(xié)議，不再聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化藥物imetelstat。這是一種首創(chuàng)（first-in-class）的端粒酶抑制劑，用于治療骨髓纖維化和骨髓增生異常綜合征。
Imetelstat最初稱為GRN163L，是13-mer N3' - P5'硫代氨基磷酸酯（NPS）寡核苷酸，具有共價(jià)結(jié)合的5'棕櫚酰（C16）脂質(zhì)基團(tuán)。專有的核酸主鏈提供對(duì)細(xì)胞核酸酶作用的抗性，從而賦予其改善在血漿和組織中穩(wěn)定性，以及顯著改善對(duì)其靶標(biāo)的結(jié)合親和力。脂質(zhì)基團(tuán)增強(qiáng)細(xì)胞滲透性以增加效力并改善藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性。該化合物在骨髓、脾 臟和肝 臟中具有較長(zhǎng)的停留時(shí)間。 Imetelstat以高親和力結(jié)合端粒酶的RNA組分的模板區(qū)域，導(dǎo)致端粒酶酶活性的直接競(jìng)爭(zhēng)性抑制，而不是通過(guò)蛋白質(zhì)翻譯的反義抑制來(lái)引發(fā)其作用。其通過(guò)靜脈輸注給藥。
一系列臨床前功效研究顯示，imetelstat可以：
1）抑制端粒酶活性，并可縮短端粒；
2）在細(xì)胞培養(yǎng)和嚙齒動(dòng)物異種移植人類癌癥的模型中抑制多種腫瘤類型（包括實(shí)體瘤和血液癌癥）的增殖，影響原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)和減少轉(zhuǎn)移；
3）抑制惡性祖細(xì)胞從血液系統(tǒng)癌癥中的增殖，例如多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生性腫瘤和急性髓性白血病；
4）當(dāng)與批準(zhǔn)的抗癌療法（包括放射、常規(guī)化學(xué)療法和靶向藥物）組合使用時(shí)，在多種細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和異種移植模型中具有累加或協(xié)同抗腫瘤作用。
根據(jù)該合作協(xié)議，終止的生效日期是2018年9月28日。屆時(shí)，授予imetelstat項(xiàng)目的許可權(quán)利（包括通過(guò)合作建立的任何知識(shí)產(chǎn)權(quán)）將返還給Geron公司，楊森沒(méi)有義務(wù)資助任何正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。在楊森的業(yè)務(wù)協(xié)助下，過(guò)渡期將持續(xù)約12個(gè)月，并在此后兩年，繼續(xù)向Geron提供imetelstat。Imtelstat的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（針對(duì)骨髓纖維化的IMbark和針對(duì)骨髓增生異常綜合征的IMerge）將繼續(xù)進(jìn)行。
IMerge是一項(xiàng)由兩部分組成的臨床試驗(yàn)，在有輸血依賴的低或中間體-1風(fēng)險(xiǎn)的骨髓增生異常綜合征患者中測(cè)試imetelstat的療效，這些患者在先前使用紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難以治愈。IMerge的第一部分是一項(xiàng)臨床2期開(kāi)放標(biāo)簽、單組試驗(yàn)，評(píng)估藥物療效和安全性；第二部分是一項(xiàng)在約170名患者中進(jìn)行的臨床III期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究試驗(yàn)，主要終點(diǎn)是持續(xù)至少8周的紅細(xì)胞輸血不依賴率（RBC-TI rate）。
IMbark是一項(xiàng)II期試驗(yàn)，在約200名中間體-2或高風(fēng)險(xiǎn)骨髓纖維化患者中研究該藥物的起始劑量水平，這些患者在先前使用JAK抑制劑治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難以治愈。主要的療效終點(diǎn)是脾的反應(yīng)率，即通過(guò)成像技術(shù)評(píng)估脾 臟體積減少35％或更多的患者百分比；癥狀反應(yīng)率，即在24周的癥狀總分中減少50％或更多的患者的百分比。Geron就迄今為止在該試驗(yàn)中積累的數(shù)據(jù)，計(jì)劃展開(kāi)分析并討論，以確定未來(lái)試驗(yàn)的范圍和設(shè)計(jì)。
Geron總裁兼首席執(zhí)行官John A. Scarlett在一份聲明中表示，“我們很高興與楊森合作，楊森成功地完成了imetelstat的兩項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)。我們相信IMbark的臨床結(jié)果，能為imetelstat在復(fù)發(fā)和難治性骨髓纖維化患者群體中的潛在治療價(jià)值提供支持。IMerge部分臨床二期試驗(yàn)中來(lái)自初始和擴(kuò)張組中的38名患者的數(shù)據(jù)支持了imetelstat的進(jìn)一步發(fā)展，因此我們正優(yōu)先考慮開(kāi)始IMerge的部分臨床III期試驗(yàn)。”
由于楊森的研發(fā)終止和Geron繼續(xù)自行開(kāi)發(fā)imetelstat的決定，Geron已經(jīng)修改了今年的財(cái)務(wù)狀況，預(yù)計(jì)2018年的運(yùn)營(yíng)費(fèi)用將高達(dá)3700萬(wàn)美元，高于之前預(yù)測(cè)的3000萬(wàn)美元。為了支持imetelstat項(xiàng)目，Geron計(jì)劃雇用更多的人員和外部服務(wù)商。今年8月底，當(dāng)Geron和投資者相信楊森將繼續(xù)執(zhí)行該聯(lián)合開(kāi)發(fā)協(xié)議時(shí)，Geron公司股票上漲了42％，使其擁有1.83億美元的現(xiàn)金和有價(jià)證券，支持其計(jì)劃明年發(fā)起的IMerge臨床III期試驗(yàn)。但由于楊森撤出的消息，今早Geron的股票下跌超過(guò)了65％。
Motley Fool網(wǎng)站George Budwell指出，“可能還有一個(gè)或多個(gè)其他公司愿意接棒。畢竟，Imetelstat現(xiàn)已準(zhǔn)備好進(jìn)入臨床III期了，我們拭目以待。”
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