圖一 Filgotinib
從目前的情況來看，Gilead又做了一次非常成功的交易！
2018年9月中旬，Gilead 與Galapagos合作研發(fā)的JAK1抑制劑Filgotinib，在不到一周的時間里，相繼公布了其針對強直性脊柱炎的二期臨床與風濕性關節(jié)炎的首次三期臨床試驗結(jié)果，相比于安慰劑，F(xiàn)ilgotinib在上述兩種自身免疫性疾病的試驗中，均表現(xiàn)出了優(yōu)良的治療效果，除了上述適應癥外，而Filgotinib用于克羅恩氏病的臨床試驗，目前也已推進至三期臨床階段，似乎，在通往成功的道路上，F(xiàn)ilgotinib已經(jīng)勝利在望了！
圖二 Abbive JAK1抑制劑
與Gilead此時的順風順水相比，Abbive有點鬧心，與Filgotinib相似，Upadacitinib是另外一款選擇性的JAK1激酶抑制，由Abbvie自主研發(fā)，目前也已經(jīng)推進到三期臨床階段，與安慰劑相比，Upadacitinib表現(xiàn)出了良好的治療效果，但是3個關鍵研究中曝出2例死亡案例：Upadacitinib療效驚艷，然前景不容樂觀！懸在Upadacitinib之上的致死陰云能否散去，只能等待進一步的試驗結(jié)果了。
早在2012年，Abbive以13.5億美元的出價，獲得Galapagos的授權(quán)，合作開發(fā)Filgotinib，在項目進展到2015年后，Abbive退出了該項合作協(xié)議，轉(zhuǎn)而將精力投入到自己獨立開發(fā)的JAK抑制劑ABT-494，也就是Upadacitinib的研發(fā)上，原因是ABT-494在兩項對氨甲蝶呤或一種腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑沒有充分響應的類風濕關節(jié)炎患者參與的試驗中，獲得陽性結(jié)果，兩者相比之下促使Abbive放棄了Filgotinib。然而，就在Abbive退出僅3個月后，也就是2015年12月底，Gilead宣布投資20億美元與 Galapagos 合作開發(fā) Filgotinib，現(xiàn)在看來，Gilead做了一筆相當劃算的交易，這不由得讓人想起早些年Gilead持巨資收購Pharmasset時的情況，而這一交易確定了Gilead在丙肝治療領域中的霸主地位。
圖三 Astellas JAK3 抑制劑Peficitinib
另一款類風濕性關節(jié)炎JAK3抑制劑Peficitinib目前也已經(jīng)進入到三期臨床階段，由日本Astellas制藥公司開發(fā)，預計在2018年9月完成，在2017年發(fā)布的二期臨床試驗結(jié)果顯示，Peficitinib耐受性和安全性良好，未出現(xiàn)劑量依賴的嚴重副作用，表現(xiàn)出一定的劑量-藥效依賴作用。與Filgotinib的情況相似，2012年，Astellas與Janssen簽訂協(xié)議合作開發(fā)該化合物，但是在2015年Janseen終止了合作，具體原因不得而知。
目前已上市的針對風濕類疾病的JAK抑制劑有Tofacitinib以及Baricitinib。Tofacitinib由Pfizer開發(fā)，屬于JAK3抑制劑，2012年上市，2017年銷售額已達到13億美元。Baricitinib由Incyte和Eli Lilly合作開發(fā)，屬于JAK2和JAK3抑制劑，該藥首先在歐洲獲得上市許可，2017年FDA拒絕了其上市申請，在完善相關臨床試驗后，2018年1月1日，Baricitinib最終獲得了FDA的許可，可謂一波三折。
自Pfizer的Tofacitinib在風濕性關節(jié)炎的治療中大獲成功后，各大制藥公司積極開展JAK抑制劑類抗風濕藥物，和傳統(tǒng)的風濕類治療藥物相比，JAK抑制劑提供了風濕類疾病新的治療途徑，對于廣大患者來說有了更多的選擇，甾體類抗炎藥的副反應嚴重，非甾體類抗炎藥的胃腸道反應，生物制劑高昂的價格等，各有各的缺陷。當然JAK抑制劑也不是完全沒有副作用，以已上市的Tofacitinib為例，存在感染、潛在的肝損傷以及嗜中性粒細胞減少等問題，在實際應用中，更多的用藥選擇，對患者來說是一件好事。
目前進入三期臨床階段的JAK抑制劑類抗風濕藥物有3個，預計在2020年左右，將會有若干新的JAK抗風濕藥物上市，Tofacitinib一家獨大的局面將會被打破。未來JAK抑制劑能否像非甾體類抗炎藥一樣被廣泛應用于風濕類疾病的的治療，還需要時間和市場的證明！
筆者簡介：佑怡，制藥行業(yè)從業(yè)者，專注小分子藥物研發(fā)動態(tài)，剖析政策風向，匯天下藥事，議藥界風云 。
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